Эффективность пантопразола в профилактике острых эрозивно–язвенных поражений верхних отделов желудочно–кишечного тракта и острого панкреатита после обширных внутрибрюшных операций

1135

Восканян С.Э., Тимашков Д.А., Снигур П.В., Восканян Ю.В.

Введение
Отличительной особенностью острых стрессовых язв является связь с физиологическим стрессом, диффузный характер поражения и многообразие клинических проявлений. Желудочно–кишечные кровотечения из острых стрессовых язв являются одними из наиболее опасных осложнений, составляя в зависимости от уровня профилактики, по данным разных авторов, 2–13% после обширных внутрибрюшных хирургических вмешательств. Летальность при острых язвенных кровотечениях у реанимационных больных колеблется от 38 до 77% [1–3]
Ведущее значение в патогенезе стрессовых язв придают ишемии слизистой оболочки желудка и две­надцатиперстной кишки в условиях расстройства микроциркуляции, гиповолемии, плазмопотери и гипотонии; увеличению продукции АКТГ, кортикостероидов, катехоламинов, гистамина, оказывающих неблагоприятное действие на защитный барьер слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и усиливающих кислотно–пептическую агрессию; нарушению гастродуоденальной моторики и эвакуации (парез желудка и кишечника, дуоденогастральный рефлюкс). Клинически стрессовые язвы обычно проявляются развитием осложнений, среди которых наиболее часто встречается желудочное кровотечение [2]. В связи с этим в составе комплексного лечения в раннем послеоперационном периоде большое значение имеют меры, направленные на профилактику острых эрозий и язв.
В настоящее время в профилактике послеоперационных желудочно–кишечных кровотечений, помимо традиционной желудочной декомпрессии, обволакивающих средств, наибольшее значение отводится ингибиторам желудочной секреции. Среди последних наибольшее распространение получили блокаторы Н2–ги­стаминовых рецепторов и ингибиторы протонового насоса (ИПН) [4,5]. В литературе нет однозначного мнения по поводу преимуществ конкретных препаратов в раннем послеоперационном периоде [6,7]. Панто­пра­зол был третьим синтезированным после омепразола и лансопразола ингибитором протонового насоса. От своих предшественников он отличается только структурой радикалов на пиридиновом и бензимидазольном кольцах. Такое химическое строение препарата обусловливает несколько иные свойства пантопразола, который более стабилен при значениях рН, близких к нейтральным. Было показано, что при более широком диапазоне значений рН селективность накопления препарата в канальцах париетальных клеток может увеличиваться. Антисекреторный эффект пантопразола при приеме 20–60 мг/сут. является дозозависимым, а увеличение дозы до 80–120 мг/сут. лишь минимально усиливает дальнейшее ингибирование желудочной секреции. Учитывая, что пантопразол – это один из немногих ингибиторов протонового насоса длительного действия, который поставляется в форме для внутривенного введения, мы привели собственные результаты использования этого препарата с целью профилактики эрозивно–язвенных поражений верхних отделов желудочно–кишечного тракта по сравнению с формой для внутривенного введения Н2–блокатора фамотидина.
Материалы и методы
Участниками проспективного рандомизированного исследования стали 88 пациентов, находившихся на лечении в Центре хирургии и трансплантологии ФГУ «ФМБЦ им А.И. Бурназяна ФМБА России» с 2009 по 2010 год. Всем больным были выполнены обширные оперативные вмешательства по поводу онкологической патологии.
Всем больным в предоперационном периоде выполнялось стандартное обследование, включающее эзофагогастродуоденоскопию с оценкой слизистой дистальных отделов пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки на предмет эрозивно–язвенных поражений, как фактора риска развития стрессовых повреждений верхних отделов желудочно–кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде. В литературе обсуждается влияние Helicobacter pylori на вероятность развития стрессовых язв и кровотечений [4,8]. В связи в этим дополнительно всем пациентам выполнялась предоперационная биопсия слизистой оболочки желудка для уточнения наличия и степени контаминации Helicobacter pylori (как возможного фактора риска развития острых стрессовых эрозий и язв).
В целях профилактики перед оперативным вмешательством, а также в раннем послеоперационном периоде в составе комплексной терапии проводилась профилактика острых стрессовых язв препаратами, блокирующими желудочную секрецию. Пациенты были стратифицированы на группы в зависимости от способа профилактики стрессовых повреждений верхних отделов желудочно–кишечного тракта. В основной группе, которую составили 48 больных, в качестве средства профилактики ранних желудочно–кишечных кровотечений использовался ингибитор протонной помпы пантопразол внутривенно в дозе 40 мг один раз в сутки. В контрольную группу вошли пациенты, которым профилактика проводилась фамотидином внутривенно бо­люсно в дозе 20 мг два раза в сутки. Первое введение препаратов в обеих группах больных включалось в премедикацию. Помимо блокаторов желудочной секреции, всем пациентам проводилась назогастральная декомпрессия с помощью зонда, который удалялся после восстановления адекватной гастродуоденальной (гастро­энтеральной) эвакуации. Раннего энтерального питания в основной и контрольной группах больных не проводилось.
Основная и контрольная группы больных были сопоставимы по всем исследованным параметрам (табл. 1).
Как видно из вышеприведенных данных, у трети оперированных больных основной и контрольной групп отмечался язвенный анамнез, и более чем в половины случаев у пациентов в биоптате определялся Helicobac­ter pylori, что являлось предрасполагающим фактором для развития острых эрозий и язв в раннем послеоперационном периоде. У большинства этих больных проводили предоперационную эрадикационную и антисекреторную терапию.
В основную и контрольную группы вошли пациенты с раком головки поджелудочной железы и периампулярной области, первичным и метастатическим раком печени, раком ободочной, сигмовидной и прямой кишки, которые были представлены в обеих группах примерно в равной степени (табл. 2).
В зависимости от вида оперативных вмешательств пациенты основной и контрольной групп были разделены на три подгруппы: больные, которым были выполнены прямые операции на поджелудочной железе (пилоросохраняющая панкреатодуоденальная резекция), обширные и предельно большие резекции печени, а также различные виды операций на толстой и прямой кишке при колоректальном раке. Количество и спектр оперативных вмешательств не имели существенных различий между основной и контрольной группами больных (табл. 3).
Принимая во внимание, что вероятность развития стрессовых повреждений и кровотечений из верхних отделов желудочно–кишечного тракта находится в существенной зависимости от объема интраоперационной кровопотери в основной и контрольной группах больных был оценен объем интраоперационной кровопотери при различных видах оперативных вмешательств (табл. 4). При этом не выявлено различий в объеме интраоперационной кровопотери при выполнении операций на поджелудочной железе, печени, толстой и прямой кишке между основной и контрольной группами больных.
Учитывая, что одним из ведущих факторов риска развития стрессовых повреждений и кровотечений из верхних отделов желудочно–кишечного тракта после обширных внутрибрюшных операций является развитие острого послеоперационного панкреатита [9,10], у пациентов основной и контрольной групп исследована степень риска развития данного осложнения, которая оценивалась на основании оригинальной системы периоперационного прогнозирования развития острого послеоперационного панкреатита [11]. Среди пациентов основной и контрольной групп не отмечено различий в представительстве больных с высоким, умеренным и низким риском развития острого послеоперационного панкреатита (табл. 5).
Всем пациентам основной и контрольной групп в послеоперационном периоде проводилась антибиотикотерапия препаратами широкого спектра действия, комплексное предупреждение развития острого послеоперационного панкреатита в зависимости от степени риска его развития, профилактика тромботических и других осложнений, принципы которой не отличались между группами больных.
Оценка наличия и характера острых эрозивно–яз­венных изменений верхних отделов желудочно–кишечного тракта в послеоперационном периоде проводилась на основании эндоскопического исследования, которое выполнялось у всех больных на 6–е сутки после операции у пациентов, подвергнутых операциям на печени, толстой и прямой кишке и на 10–е сутки после операции у больных, перенесших пилоросохраняющую панкреатодуоденальную резекцию. Значи­мость различий между группами больных оценивалась по критерию 2 с поправкой Йетса.
Результаты
Частота основных послеоперационных осложнений в основной и контрольной группах больных не имела значимых различий. Спектр осложнений у больных, перенесших операцию на поджелудочной железе, печени, толстой и прямой кишке, представлены в таблицах 6, 7 и 8.
Доминирующими осложнениями после пилоросохраняющей панкреатодуоденальной резекции как в основной, так и в контрольной группах больных были длительный гастростаз, пневмонии, плевриты, а также транзиторное трансдренажное подтекание панкреатического секрета и внутрибрюшные абсцессы (табл. 6).
Среди пациентов, которым были выполнены обширные и предельно большие резекции печени в основной и контрольной группах больных преимущественно отмечались плевропульмональные осложнения и желчеистечение (табл. 7).
После операции на толстой и прямой кишке у больных, в основном отмечены инфекционно–воспалительные внутрибрюшные и раневые, а также плевропульмональные осложнения (табл. 8).
В основной группе у больных, которым проводились операции на поджелудочной железе, выявлено значимое уменьшение количества больных с эрозив­но–яз­венными изменениями верхних отделов желудочно–ки­шечного тракта, частоты эрозий желудка, а также относительного количества эрозивно–язвенных изменений на одного больного по сравнению с контролем (табл. 9). Язвенных изменений в желудке и области пищеводно–желудочного перехода не отмечено вовсе.
В группах больных, которым выполнялись обширные и предельно большие резекции печени, а также операции на толстой и прямой кишке, при использовании пантопрозола было достигнуто значимое уменьшение частоты эрозий желудка и двенадцатиперстной кишки, количества больных с эрозив­но–яз­венными изменениями желудочно–кишечного тракта и их относительного количества на одного больного по сравнению с превентивным применением Н2–гистаминовых блокаторов. Язвенных поражений верхних отделов желудочно–кишечного тракта в основной группе больных отмечено не было.
Не выявлено различий в частоте развития эрозий пищеводно–желудочного перехода в раннем послеоперационном периоде обширных внутрибрюшных операций между основной и контрольной группами больных. Это может быть обусловлено высокой патогенетической значимостью длительного наличия назогастрального зонда в формировании эрозий пищеводно–желудочного перехода. Тем не менее применение пантопрозола предотвращало углубление повреждений слизистой пищеводно–желудочного перехода до язвенных, которых в основной группе больных не отмечено.
Клинические проявления стрессовых эрозивно–яз­венных поражений верхних отделов желудочно–кишечного тракта, сопровождавшиеся кровотечением, имели место у двух больных контрольной группы, которым профилактику проводили фамотидином (оба пациента перенесли пилоросохраняющую панкреатодуоденальную резекцию). В одном случае был выполнен эффективный эндоскопический гемостаз, в другом из–за рецидивного кровотечения были проведены релапаротомия и иссечение обширной острой язвы антрального отдела желудка.
У всех больных основной группы, у которых были выявлены эрозии верхних отделов желудочно–кишечного тракта, удалось добиться эпителизации последних путем пролонгации антисекреторной терапии пантопрозолом в пероральной форме длительностью до 10 суток. В то же время более чем у половины больных контрольной группы (у 58,3%) с эрозивно–язвенными поражениями верхних отделов желудочно–кишечного тракта потребовалась смена Н2–гистаминовых блокаторов на ингибиторы протонной помпы. При этом у всех пациентов также был достигнут эффект заживления эрозий и язв желудочно–кишечного тракта.
Госпитальной летальности в обеих группах больных не отмечено.
В основной группе больных, перенесших пилоросохраняющую панкреатодуоденальную резекцию, выявлено существенное уменьшение общей частоты острого послеоперационного панкреатита (табл. 10). При этом в структуре осложнения отмечено отсутствие его тяжелой формы, некоторое снижение частоты средне–тяжелых форм и доминирование легкой формы острого панкреатита. По–видимому, снижение частоты и тяжести острого послеоперационного панкреатита при применении пантопрозола обусловлено его более выраженным ингибирующим влиянием на желудочную секрецию, а следовательно, и на секретин–опосредованные механизмы стимуляции панкреатической секреции. В других группах больных с низким риском развития острого послеоперационного панкреатита различий в частоте и структуре осложнения при использовании пантопрозола и фамотидина не выявлено.
Обсуждение
Острые эрозии и стрессовые язвы возникают вследствие нарушения локальной микроциркуляции в слизистой оболочке, являются поверхностными и не вызывают перфорации стенки желудка [1,3,12]. Эрозии часто выявляют у больных через несколько часов после проведения оперативного вмешательства. Постепенно эрозии углубляются и, достигая мышечного слоя желудка или двенадцатиперстной кишки, превращаются в язву. Чаще всего такие симптоматические стрессовые язвы образуются на слизистой оболочке дна и тела желудка, реже – в двенадцатиперстной кишке. Основ­ным осложнением является желудочное кровотечение, которое у ослабленных больных может представлять угрозу жизни. Иногда такое кровотечение бывает скрытым и диагностируется лишь при исследовании содержимого желудка на скрытую кровь. В связи с этим основной задачей лечения становится снижение вероятности возникновения кровотечения.
Среди факторов риска развития острых эрозивно–язвенных поражений верхних отделов желудоч­но–кишечного тракта и кровотечения из острых эрозий и язв наибольшее значение имеют массивная интраоперационная кровопотеря, длительность операции и анестезии, развитие коагулопатии и острого послеоперационного панкреатита, выраженная дыхательная недостаточность, требующая проведения искусственной вентиляции легких. Наиболее часто острые эрозии и язвы желудочно–кишечного тракта выявляются после обширных интроабдоминальных вмешательств, а также после хирургических вмешательств в условиях искусственного кровообращения.
Описаны различные варианты профилактики острых желудочных кровотечений. Известно, что внутрижелудочное введение концентрированных растворов глюкозы в эксперименте служит хорошей профилактической мерой, предупреждающей образование стрессовых язв. Объяснения этого феномена противоречивы. Наиболее распространено мнение, что стрессовое изъяз­вление желудка чаще встречается в его теле в связи с низким содержанием гликогена в клетках этой зоны. Имеются данные, что использование энтерального питания также снижает риск развития кровотечения из острых стрессовых язв. Частое энтеральное питание обеспечивает длительное забуферирование желудочного содержимого, не уступающее по противокислотному действию некоторым фармакологическим средствам. Большое значение при этом играет правильное соблюдение ритма приема пищи: дробно небольшими порциями каждые 3 часа.
В XX веке широко использовались антациды – в настоящее время наименее популярные средства профилактики из–за низкой эффективности и проблем с адекватным дозированием. Также для лечения острых эрозий и язв применялись гастропротекторы, например, сукралфат, состоящий из сульфатированного сахарида сукрозы и полиалюминиевого оксида, которые, попадая в кислую среду желудка, полимеризуются; при этом образуется клейкое вещество, покрывающее язвенную поверхность. Таким образом, гастропротекторы укрепляют слизистый барьер желудка без изменения рН желудочного содержимого, их эффективность в профилактике кровотечений из стресс–язв сопоставима с таковой у антацидов [13].
В настоящее время для лечения острых и эрозий и язвенной болезни активно используются препараты, снижающие желудочную секрецию: Н2–блокаторы и ингибиторы протонового насоса. Н2–блокаторы подавляют базальную и стимулированную выработку пепсина, увеличивают продукцию желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой желудка, увеличивают секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию в слизистой оболочке, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Обна­ружено также положительное влияние Н2–блокаторов на нормализацию ультраструктурных показателей желудочного эпителия. Известно несколько поколений Н2–блокаторов: цимитидин, ранитидин, фамотидин. Последний обладает сравнительно небольшим количеством побочных эффектов (не влияет на систему цитохрома Р450, не изменяет уровень креатинина в плазме), действуя достоверно эффективнее и продолжительнее, чем циметидин. По данным разных авторов, прием фамотидина обеспечивает снижение секреции соляной кислоты на 74–94%, в течение 9–12 часов [1,3,4].
Ингибиторы протонового насоса являются на се­годняшний день одними из самых мощных блокаторов желудочной секреции. К ним относятся: омепразол, лансопразол, пантопразол и эзомепразол. При сравнении эффективности терапии Н2–блокаторами у ингибиторов протонной помпы определяется преимущество в скорости купирования клинических симптомов и явлений воспаления, заживления дефектов слизистой оболочки, что является важным фактором в профилактике и лечении больных с острыми стрессовыми язвами [14]. Кроме того, при лечении не развивается толерантности к препарату, как это бывает при внутривенном введении H2–блокаторов. Современные ингибиторы протонового насоса угнетают выработку соляной кислоты на 100%. При этом ввиду необратимости взаимодействия с ферментами эффект сохраняется в течение нескольких дней. Антисекреторное действие ингибиторов Н+/К+–АТФазы определяется количеством ингибитора, накопившегося в канальцах париетальной клетки, и периодом полужизни протонного насоса. Для того чтобы клетка снова начала продуцировать соляную кислоту, необходимо вновь синтезировать протонные помпы, свободные от связи с ингибитором. Продол­жительность эффекта блокирования обусловлена скоростью обновления протонных помп. В отличие от других ингибиторов протонового насоса пантопразол обладает самым длинным полупериодом угнетения секреции соляной кислоты (<45,9 ч) по сравнению с омепразолом (<27,5 ч) и лансопразолом (12,9 ч). Это обусловлено его специфическим связыванием с расположенным в 822–м положении цистеином, который погружен в транспортный домен желудочного кислотного насоса. Также в отличие от других ингибиторов протонового насоса пантопразол незначительно ингибирует систему цитохрома Р450 и, как следствие, обладает наименьшим потенциалом к лекарственному взаимодействию. Однократный суточный пероральный прием 40 мг пантопразола приводил к значительно большему торможению желудочной секреции, чем 20 мг омепразола [5], а линейная фармакокинетика позволяет контролировать рН при переходе с инъекционной на таблетированную форму. Также на фоне терапии пантопразолом улучшается эффект эрадикации Неlicobacter Pylori [2,4,12].
Показано, что риск развития эрозивно–язвенных кровотечений возраcтает по мере понижения рН желудка. Внутрижелудочный рН больше 6 приводит к остановке кровотечения и снижению риска рецидивного желудочного кровотечения [4]. Показано, что pH 6,3 можно достигнуть внутривенным введением 80 мг пантопрозола. Есть мнение, что постоянная инфузия 8 мг пантопразола в час более эффективны для профилактики и лечения желудочных кровотечений [5,14].
По данным ряда исследований, ингибиторы протонового насоса быстрее повышают pН в желудке и более эффективны, чем блокаторы Н2–гистаминовых рецепторов, что подтверждает наши данные и является важным фактором при лечении желудочных кровотечений [2]. Тем не менее в ряде исследований не выявлено различий в эффективности ингибиторов протонового насоса по сравнению с Н2–блокаторами в лечении кровотечений из острых язв желудка [15].
Заключение
Пантопразол является эффективным средством профилактики острых эрозивно–язвенных поражений верхних отделов желудочно–кишечного тракта и кровотечений из них после обширных внутрибрюшных операций. Использование пантопразола позволяет добиться существенного уменьшения частоты эрозий и исключить формирование стрессовых язв верхних отделов желудочно–кишечного тракта по сравнению с традиционно используемыми H2–блокаторами гистаминовых рецепторов. В отличие от последних к пантопрозолу не развивается толерантность, он обладает низкой токсичностью, что позволяет минимизировать его побочные эффекты. Все это позволяет рекомендовать пантопразол (Контролок) в качестве препарата выбора для профилактики и лечения острых стрессовых эрозив­но–яз­венных поражений верхних отделов желудочно–кишечного тракта после обширных внутрибрюшных операций. Кроме того, целесообразно использование пантопразола в комплексной профилактике острого послеоперационного панкреатита после обширных внутрибрюшных операций, что позволяет снизить частоту и тяжесть осложнений, особенно при операциях на поджелудочной железе.












Литература
1. Гельфанд Б.Р., Мартынов А.Н., Гурьянов В.А., Шипилова О.С. Профилактика стресс–повреждений верхнего отдела желудочнокишечного тракта у больных в критических состояниях. Хирургия. Consilium Medicum. 2003; Прил. 2: 16–20.
2.Кубышкин В.А., Шишин К.В. Эрозивно–язвенное поражение верхних отделов желудочно–кишечного тракта в раннем послеоперационном периоде // Consilium medicum №2, 2002, с. 33–39.
3. Constantin VD, Paun S, Ciofoaia VV, Budu V, Socea B. Multimodal management of upper gastrointestinal bleeding caused by stress gastropathy. J Gastrointestin Liver Dis. 2009 Sep;18(3):279–84.
4. Исаков В.А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах//Consilium medicum №7, 2006, с. 2–5.
5. Jeong HK, Park CH, Jun CH, Lee GH, et all. A prospective randomized trial of either famotidine or pantoprazole for the prevention of bleeding after endoscopic submucosal dissection. J Korean Med Sci. 2007 Dec;22(6):1055–9.
6. Ojiako K, Shingala H, Schorr C, Gerber DR. Famotidine versus pantoprazole for preventing bleeding in the upper gastrointestinal tract of critically ill patients receiving mechanical ventilation. Am J Crit Care. 2008 Mar;17(2):142–7.
7. Faisy C, Guerot E, Diehl JL, Iftimovici E, Fagon JY. Clinically significant gastrointestinal bleeding in critically ill patients with and without stress–ulcer prophylaxis. Intensive Care Med. 2003 Aug;29(8):1306–13. Epub 2003 Jun 26.
8. Robert R, Gissot V, Pierrot M, Laksiri L, Mercier E, Prat G, Villers D, Vincent JF, Hira M, Vignon P, Charlot P, Burucoa C. Helicobacter pylory infection is not associated with an increaseed hemorrhagic risk in patients in the intensive care unit. Crit Care. 2006;10(3):R77. Epub 2006 May 16.
9. Onopriev V., Manuilov A., Rogal M., Voskanyan S. Experience with end–to–loop pancreaticoenteroanastomosis in pancreaticoduodenectomy. Hepato–Gastroenterology, 2003, Vol. 50. p. 1650–1654
10. Onopriev V., Korot’ko G., Voskanyan S., Korsakov I. Meaninig and principles of pancreatoprotection in surgical gastroenterology. Asian journal of surgery, 2003, Vol. 26, №1. P. 120.
11. Восканян С.Э. Прогнозирование и профилактика острого послеоперационного панкреатита в хирургии желудочных язв. В кн.: «Язвенная болезнь желудка», под ред. В.И.Оноприева, Г.Ф.Коротько, Н.В.Корочанской, С.Н.Сериковой, Краснодар, ООО БК «Группа Б», 2006, с. 325–350.
12. Gisbert JP, Khorrami S, Carballo F, Calvet X, Gene E, Dominguez–Munoz JE. H. Pylori eradication therapy vs. antisecretory non–eradication therapy (with or without long–term maintenance antisecretory therapy) for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer. Cochrane Database Syst Rev 2004;(2):CD004062.
13. Szabo S, Hollander D. Pathways of gastrointestinai protection and repair: Mechanisms of action of sucralfate. Am J Med 1989; 86(Suppl A):23–31
14. van Rensburg CJ, Hartmann M, Thorpe A, Venter L, Theron I, Luhmann R, Wurst W. Intragastric pH during continuous infusion with pantoprazole in patients with bleeding peptic ulcer. Am J Gastroenterol. 2003 Dec;98(12):2635–41.
15. Lin PC, Chang CH, Hsu PI, Tseng PL, Huang YB. The efficacy and safety of proton pump inhibitors vs histamine–2 receptor antagonists for stress ulcer bleeding prophylaxis among critical care patients: a meta–analysis. Crit Care Med. 2010 Apr;38(4):1197–205.

Ключевые слова статьи: тракта, отделов, верхних, после, острых