Панкреати

И.П. Шлапак, Д.Л. Мищенко, Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев; А.И. Дацюк, Н.В. Титаренко, Винницкая областная клиническая больница имени Н.И. Пирогова

Острый панкреатит: ключевые моменты диагностики и лечения

Острый панкреатит (ОП) продолжает оставаться актуальной проблемой как в хирургии, так и в интенсивной медицине. В Украине заболеваемость ОП составляет 5,2 случаев на 10 тыс. населения. Доказано, что примерно в 80% случаев ОП прогностически относительно благоприятен, в 20% он приобретает очень тяжелую форму и требует серьезного и дорогостоящего лечения. Клинико-биохимическая оценка проявлений ОП не дает возможности в ранний период заболевания достаточно точно определить его патофизиологические и прогностические аспекты [1-3].
Основным патогенетическим фактором в развитии ОП является активация панкреатических ферментов внутри поджелудочной железы (ПЖ) с последующим аутолизом. При этом возникает асептическое воспаление поджелудочной железы с вовлечением в процесс перипанкреатических тканей, органов спланхнической зоны и развитием серьезных системных нарушений. Существование некоторой закономерности при анализе летальности больных при ОП дает возможности выделить два ее вида: ранняя и поздняя смерть. На ранней стадии заболевания (в течение первой недели) смерть чаще наступает от панкреатического шока и острой полиорганной недостаточности. Поздняя смерть (через 3-4 недели от начала болезни) наступает, как правило, от тяжелого местного или системного инфицирования и полиорганной недостаточности [3, 4].
Базовыми принципами начального лечения ОП считаются ранняя и адекватная коррекция гиповолемии и нарушений электролитного баланса, предотвращение местных и системных осложнений и обеспечение соответствующего мониторинга. Энергичное и своевременное возмещение потерь жидкости необходимо для стабилизации гемодинамики и улучшения микроциркуляции в спланхнической зоне. Большинство рекомендаций включают профилактическое назначение антибиотиков для предотвращения инфекционных осложнений у пациентов с панкреонекрозом. В современном лечении ОП особое внимание придается нутритивной поддержке, предпочтению энтерального пути введения препаратов. За последние годы проведено несколько научных конференций и симпозиумов, на которых обсуждалась данная проблема, выработаны рекомендации на основе требований доказательной медицины [5-7].
Указанные аспекты интенсивной терапии (ИТ) ОП представлены в нашей публикации.

Клинические признаки, верификация диагноза и оценка его тяжести
Классические клинические признаки заболевания и частота их встречаемости представлены в таблице. Поскольку симптомы заболевания малоспецифичны и могут наблюдаться практически при любой абдоминальной патологии, то в ряде случаев верифицировать диагноз можно только после проведения комплексного обследования с использованием инструментальных методов: ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ). Учитывая, что при большинстве хирургических заболеваний органов брюшной полости возникает выраженная гиповолемия, то обеспечение надежного венозного доступа и проведение энергичной и безотлагательной внутривенной инфузии (волемической ресусцитации) целесообразно начинать при наличии признаков гиповолемии (сухость слизистых, снижение тургора кожи, тахикардия, гипотензия, олигурия, увеличение показателя гематокрита).
Согласно рекомендациям [6] диагноз ОП должен быть верифицирован в течение первых 48 часов заболевания. Из биохимических показателей традиционно определяют концентрацию амилазы, липазы крови или диастазы мочи. Диагностические преимущества имеет определение амилазы в перитонеальной жидкости. Липаза крови остается повышенной гораздо дольше. Из других биохимических показателей важным представляется определение концентрации трипсиноген-активированного пептида в плазме крови и трипсиногена-2 в моче, разработаны экспресс-методы их диагностики.
Рентгенологическое исследование и УЗИ органов брюшной полости следует выполнять практически всем пациентам с острой абдоминальной патологией. Хотя специфичность их невысока, но эти исследования важны для проведения дифференциальной диагностики, выявления косвенных признаков ОП, наличия и расположения желчных конкрементов, что важно для решения вопроса о проведении эндоскопического вмешательства. Наиболее информативными исследованиями являются МРТ и КТ с внутривенным усилением, которые позволяют определить распространенность некроза и прогнозировать тяжесть заболевания. В определенных случаях (при наличии показаний) для уточнения диагноза проводят инвазивные диагностические процедуры: лапароцентез, лапароскопию.
Для верификации тяжести ОП и прогнозирования исхода, как правило, применяют комплексные шкалы (Ranson, Glasgow), мономаркеры и инструментальные методы (КТ, МРТ с усилением). Однако часто указанные методики не используют в силу различных причин. При невозможности выполнить сложные инструментальные исследования, если заболевание проявляется такими признаками, как шок, илеус, олигурия и развитием дисфункции органов, то течение заболевания, скорее всего, будет тяжелым. При сомнении в прогнозируемой тяжести ОП пациенты требуют постоянного мониторинга для раннего выявления и лечения осложнений [7].

Госпитализация в отделение интенсивной терапии
Во многих случаях заболевание (умеренное или тяжелое) может привести к быстрому благоприятному исходу или осложняться деструкцией поджелудочной железы различной степени тяжести. Для обеспечения адекватного мониторинга и лечения заболевания рекомендуется госпитализировать пациентов в лечебные учреждения, имеющие отделение интенсивной терапии (ОИТ). Необходимость частой клинической оценки состояния, проведения лабораторных исследований, определения наличия и степени дисфункции органов указывают на целесообразность лечения этих пациентов в ОИТ.
При определении показаний к госпитализации необходимо принимать во внимание высокий риск быстрого ухудшения состояния пациентов: пожилой возраст, ожирение, преморбидно осложненный статус.
Лечение пациентов должно, по возможности, осуществляться многодисциплинарной командой, в которой доминирующая роль принадлежит врачу ИТ, в случае необходимости нужно незамедлительно привлекать специалистов по эндоскопии, эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ), хирургии и радиологии.
Специфические шкалы и шкалы общей оценки тяжести пациентов могут быть полезным дополнением при идентификации пациентов с высоким риском развития осложнений, однако они не заменяют частое проведение клинической оценки [3, 6, 7].
Общая схема лечения пациентов с ОП представлена на рисунке.

Ранняя жидкостная инфузия (ресусцитация)
Поддержание адекватного внутрисосудистого объема, по всей видимости, наиболее важный терапевтический подход в лечении ОП. У пациентов с ОП могут секвестрироваться огромные объемы жидкости не только в ретроперитонеальном пространстве и брюшной полости, но и внутриинтестинально и интраплеврально.
Анализ современных литературных данных и собственный опыт позволяет нам сделать два важных вывода лечебно-тактического свойства. Во-первых, в настоящее время нет специфического лечения («волшебной пули») тяжелого панкреатита. Во-вторых, недостаточное по содержанию и объему лечение может осложняться быстрым прогрессированием процесса. Это значит, что в раннем периоде ОП переход от легкой формы болезни с интерстициально-отечным поражением железы к крайне тяжелой с обширными некрозами нередко происходит очень быстро. C. Bassi подчеркивает стремительность развития патоморфологических изменений в ПЖ и указывает на 12-часовое «окно» для возможности терапевтического воздействия. Важность этой современной тактики на ранней фазе ОП требует назвать основные патофизиологические нарушения [8].
Доказано, что на этой стадии ОП возникает резкое снижение объема циркулирующей крови за счет громадных патологических потерь и секвестрации жидкости, причем это может происходить без явного снижения артериального давления, но с выраженными нарушениями микроциркуляции в спланхнической зоне, особенно в ПЖ. Так, кровоток в ПЖ снижается более чем на 70%. Ишемия, вероятно, ответственна за дальнейшее поражение ацинарого аппарата с последующей внутриклеточной активацией пищеварительных ферментов лизосомальными гидролазами и за стремительное нарастание патологического процесса с возникновением некроза. С другой стороны, показано, что раннее введение жидкости может нивелировать эти нарушения. Например, внутривенная инфузия раствора Рингера-лактат со скоростью 6,5 мл/кг/ч в течение 4 часов предотвращает снижение панкреатической перфузии у собак с экспериментальным панкреатитом.
Другим следствием гипоперфузии спланхнической зоны считается поражение кишечника с нарушением его барьерной функции и последующими инфекционными осложнениями. Базируясь на важности гиповолемии и ишемии внутренних органов в развитии острого некротического панкреатита, учитывая генез последующих инфекционных осложнений, мы являемся сторонниками ранней интенсивной инфузионной терапии. Аргументом, который дает основание придерживаться такой тактики и считать ее полезной, представляется проведенный в нашей клинике анализ клинической группы больных
(n = 57), поступивших в ОИТ в состоянии панкреатического шока (гипотензия, олигурия, энцефалопатия). У 5 больных, госпитализированных с клиническими признаками тяжелого ОП алкогольной этиологии, комплекс интенсивной терапии с адекватной жидкостной ресусцитацией на протяжении первых суток привел к стабилизации состояния. Параллельно выполненные диагностические мероприятия не выявили у этих больных панкреатического некроза, что дало нам основание воздержаться от назначения антибиотиков, а проведение ИТ обеспечило благоприятный исход [3].
Тактику ранней жидкостной ресусцитации, по нашему мнению, следует представлять как первую линию защиты в профилактике местного и системного инфицирования при ОП. Адекватная внутривенная инфузионная терапия по поддержанию системного и регионарного кровотока, особенно в очаге инфекции, также важное условие увеличения доставки антибактериальных препаратов в очаг инфекции. Поддержание перфузии, предупреждение формирования «ловушек» для антибиотиков (микроагрегаты клеток, микротромбы) – условия для создания достаточной концентрации антибактериальных препаратов в зоне воспаления железы или перипанкреатических тканей.
Адекватная жидкостная ресусцитация может потребовать 5-10 литров кристаллоидных или коллоидных растворов в первые 24 часа госпитализации. Сегодня нет убедительных свидетельств о преимуществе коллоидов или кристаллоидов и о том, улучшат ли коллоиды панкреатическую циркуляцию и исход заболевания. В клинической практике применяют коллоиды и кристаллоиды в соотношении 1 : 3. Для оценки адекватности инфузии показаны установка центрального венозного катетера и мониторинг почасового диуреза и гематокрита. Центральное венозное давление (ЦВД) должно удерживаться на уровне 8-12 см водн. ст., а гематокрит – 30-35%. Уменьшение диуреза наиболее часто имеет преренальную этиологию и его следует тщательно мониторировать, так как продолжающаяся гиповолемия может привести к острой почечной недостаточности (ОПН) с канальцевым некрозом. В подобном случае массивная инфузия сопряжена с высоким риском развития периферических и легочных отеков без увеличения диуреза. Кроме того, неадекватное восполнение потерь жидкости приводит к вазоконстрикции спланхнической зоны со снижением микроциркуляции в поджелудочной железе, что, в свою очередь, увеличивает зону некроза тканей и осложняет течение болезни [7].

Лечение боли
Вследствие активации панкреатических протеаз и некроза происходит локальное высвобождение тканевых воспалительных медиаторов, они не только усугубляют воспалительный процесс, но и воздействуют на чувствительные волокна чревного сплетения (Т5-Т9), вызывая висцеральный болевой синдром, который может быть крайне выраженным. Адекватное обезболивание – одна из основных и безотлагательных терапевтических мер. Существует несколько подходов, которые должны рассматриваться в индивидуальном порядке, в основном применяют комбинацию нестероидных противовоспалительных анальгетиков и препараты с центральным действием. Немецкие специалисты проводили системное назначение прокаина гидрохлорида, которое долгое время указывалось как альтернатива опиатам, однако более поздние работы ставят под сомнение его эффективность для лечения боли при ОП. Также не обоснована настороженность по поводу возможного спазма сфинктера Одди при назначении аналогов морфина. Некоторые авторы отдают предпочтение меперидину среди других опиатов, однако контролируемых исследований в этом отношении не проводилось. Трамадол, как альтернатива опиатам, не должен применяться, поскольку тошнота и рвота при этом являются очень частыми побочными эффектами.
Некоторые медицинские центры стали применять эпидуральную анестезию для лечения боли, что приводит не только к быстрому ее купированию, но и снижает потребность в опиатах. Более того, эпидуральная аналгезия может предотвратить развитие илеуса. Однако, несмотря на эффективность, эпидуральная аналгезия сопряжена с техническими трудностями и не может применяться у пациентов с нарушениями коагуляции или находящихся в глубокой седации.
Таким образом, купирование боли при ОП – обязательный и безотлагательный компонент комплексной терапии, выбор метода аналгезии проводится в зависимости от клинической ситуации каждого пациента, с учетом возможностей и используемых протоколов в лечебном учреждении [6, 7].

Роль антибиотиков в терапии ОП
Поскольку инфицирование панкреонекроза значительно повышает летальность, то особое внимание должно уделяться предотвращению ранней идентификации пациентов с высоким риском развития грамотрицательного сепсиса. Главным источником инфицирования панкреатонекроза является кишечник, поэтому одной из концепций предотвращения инфицирования считается проведение селективной деконтаминации (СД) с неабсорбируемыми антибиотиками. В одном проспективном контролируемом исследовании по СД частота инфицирования некроза была ниже у пациентов, получавших неомицин. Было установлено, что колонизация кишечника грамотрицательными бактериями ассоциировалась с повышением летальности в 3,7 раза.
За последние два десятилетия системное использование антибиотиков в лечении ОП интенсивно обсуждалось, и концепции регулярно менялись. Основными штаммами, выделенными из некротических тканей или крови пациентов с ОП, были Escherichia coli, Klebsiella, Staphylococcus, Pseudomonas. Недавние исследования показали, что рутинное профилактическое применение антибиотиков при легкой и средней тяжести ОП не обеспечивает положительного эффекта, но приводит к селекции резистентных штаммов. Поскольку инфицированный панкреонекроз ассоциируется с высоким уровнем летальности (от 70 до 80%), то больным с верифицированным панкреонекрозом следует назначать антибиотики в режиме профилактики. Результаты проведенных исследований позволили сформулировать несколько выводов относительно антибиотикопрофилактики/антибиотикотерапии при ОП: наиболее часто инфицирование панкреатонекроза между 2-4-й неделей от начала заболевания; хорошо пенетрируют в ткань ПЖ такие антибиотики, как клиндамицин, имипенем, меропенем, метронидазол, фторхинолоны и цефалоспорины, аминогликозиды не обладают этим свойством; раннее назначение антибиотиков у пациентов с некротическим панкреатитом может иметь существенное влияние на исход и даже летальность.
В последние годы стало очевидно, что нерациональное применение антибиотиков широкого спектра часто приводит к вторичной грибковой инфекции. В 20% исследований резекционного материала из некротической железы выявляли грибковое инфицирование, которое сопровождалось наличием кандидемии. Рандомизированных исследований относительно антигрибковой терапии у этих пациентов касательно того, может ли профилактическое назначение предотвратить грибковую инфекцию и снизить летальность, пока не проводилось. Профилактическое назначение флуконазола снижало кандидозную инфекцию в ретроспективном исследовании, но не влияло на летальность. Также не установлена степень пенетрации в ткани ПЖ для многих антигрибковых препаратов [3, 5, 7].
Дополнительным аргументом в пользу проведения ранней антибиотикопрофилактики может служить недавнее рандомизированное исследование, выполненное G. Manes et al. [9]. Пациентов с ОП рандомизировали в группу (n = 108), в которой антибиотик назначали сразу при поступлении в стационар до установления наличия некроза. Во второй группе (n = 107) пациенты получали антибиотик только после верификации некроза. Для установления некроза всем пациентам в течение 48 ч проводили КТ. У пациентов первой группы антибиотик отменяли при установлении отечной формы заболевания. Ранняя антибиотикопрофилактика ассоциировалась со снижением случаев септических осложнений. Главным аргументом противников раннего назначения антибиотиков остается опасность развития полирезистентных штаммов бактерий [9].

Диагностика и лечение септических осложнений
Своевременное выявление инфицированного панкреатического некроза является серьезной проблемой и ключевым моментом для определения дальнейшей лечебной тактики. Развитие панкреатической инфекции признано абсолютным показанием для оперативного вмешательства, с чем согласны большинство исследователей, поэтому требуются пересмотр и коррекция консервативной терапии с возможной сменой схемы антибактериальных препаратов.
Клинически панкреатическая инфекция может быть заподозрена в случае прогрессирования органной недостаточности и системной интоксикации, особенно если наблюдается резкое ухудшение состояния на 2-3-й неделе заболевания после периода относительной стабилизации состояния. Более сложная ситуация, если инфекция наслаивается на выраженную системную реакцию панкреатического генеза в ранние сроки заболевания без кратковременного улучшения состояния.
КТ или МРТ с внутривенным усилением – малоинформативные методы для идентификации стерильного или инфицированного панкреонекроза. Единственным признаком в этом случае является наличие пузырьков газа в очагах некроза от продуктов жизнедеятельности бактерий, что считается достоверным признаком инфекции и требует оперативного вмешательства без проведения дальнейших диагностических процедур. Однако этот признак встречается только при наличии штаммов анаэробной флоры.
Единственный общепринятый метод (золотой стандарт) в таких случаях – аспирация участка некроза тонкой иглой под контролем КТ или УЗИ. При этом выполняется бактериоскопическое исследование с окраской по Граму и принимается решение о выполнении хирургического вмешательства. Бактериологическое исследование дает возможность моделировать антибактериальную терапию. Метод сам по себе инвазивный и может быть причиной осложнений (кровотечение, перфорация органа или инфицирование). Кроме того, для выполнения этого метода необходимо наличие соответствующей аппаратуры и квалифицированного персонала.
Фактически все исследуемые биохимические маркеры для диагностики инфицирования оказались не лучше С-реактивного протеина. Особое внимание заслуживает определение концентрации прокальцитонина (ПКТ), который является единственным специфическим маркером тяжелой бактериальной инфекции. B. Rau et al. установили диагностический порог для ПКТ в 1,8 нг/мл, при котором чувствительность, специфичность и диагностическая точность для верификации инфицированного некроза составили 94, 91 и 92% соответственно [10]. Мы располагаем опытом использования экспресс-анализа полуколичественного определения ПКТ, который продемонстрировал сопоставимые результаты [3].
При верификации или подозрении на септическое состояние лечение рекомендуется продолжать в соответствии с существующими общепринятыми руководствами по лечению сепсиса, которые включают целенаправленную ресусцитацию, соответствующие мероприятия по выявлению бактерий, антибиотики, вазопрессоры, инотропную поддержку, малые дозы глюкокортикоидов, низкообъемную вентиляцию, контроль гликемии, профилактику тромбозов, рекомбинантный активированный протеин-С и т. д. [3, 11].

Нутритивная поддержка
Еще недавно доминировало мнение, что любая стимуляция ПЖ жидкой или твердой пищей негативно влияет на течение заболевания, и, как результат, все пациенты с ОП не получали никакого энтерального питания (ЭП). В данное время установлено, что ПЖ во время ОП уже находится в состоянии покоя, и восстановление секреции более физиологично, чем полный покой. Накапливающиеся данные указывают, что ЭП безопасно, может снижать частоту осложнений путем сохранения барьерной функции кишечника, тем самым, уменьшая бактериальную транслокацию. Более того, ЭП предотвращает развитие осложнений, характерных для парентерального питания, таких как катетерный сепсис (2% даже при адекватном уходе) и другие более редкие (пневмоторакс, тромбоз, тромбофлебит и катетерная эмболия). Данные, полученные в ходе 8 проспективных рандомизированных клинических исследований, убедительно свидетельствуют, что ЭП превосходит парентеральное питание по влиянию на исход. Более того, стоимость энтерального составляет примерно 15% от стоимости полного парентерального питания. Все это, вместе с фактом, что ЭП не ухудшает течения заболевания, делает его все более распространенным методом лечения ОП.
В некоторых случаях невозможно полностью обеспечить потребность в калориях путем только ЭП и предотвратить катаболизм, иногда ЭП должно поводиться через назогастральный или назоеюнальный зонд для предотвращения атрофии слизистой и потери барьерной функции. В дополнение к этому необходимые калории должны вводиться парентерально. Есть свидетельства, что обогащение питательной смеси глютамином может уменьшить синдром «пропотевания» кишечника, однако данные по применению глютамина при ОП ограничены. Что касается системного воспалительного синдрома, Imri et al. выявили уменьшение легочных осложнений у пациентов, которым проводили ЭП, по сравнению с теми больными, которым назначали парентеральное питание [12].
При лечении паралитического илеуса показана установка назогастрального зонда. Постоянная аспирация желудочного сока для предотвращения стимуляции ПЖ сегодня не считается обязательной процедурой. Так как большинство пациентов плохо переносят назогастральный зонд, то его установка оправдана только у пациентов с паралитической непроходимостью. В рандомизированом контролируемом исследовании, выполненном группой Glasgow, сравнивали эффективность ЭП через назоеюнальный и назогастральный зонды. Вреда от назогастрального питания в исследовании не было установлено. Учитывая частоту дислокации энтерального зонда и необходимость повторной установки, назогастральное питание выглядит более приемлемым для клинической практики, хотя дальнейшие исследования продолжаются.
Вопрос о сроках орального приема пищи и вида диеты возникает на стадии восстановления, поскольку это может спровоцировать возврат болевого синдрома и обострение заболевания. Определенные выводы можно сделать на основании исследований, проведенных на здоровых добровольцах. Степень секреции панкреатических ферментов напрямую зависит от состава пищи и количества калорий, поступивших в двенадцатиперстную кишку. Секреция ферментов ниже при поступлении углеводов, особенно если они составляют 50% калоража. При ОП риск возвращения боли происходит в 21% случаев после начала орального приема пищи. В половине случаев возврат боли отмечается в первый или второй день и более вероятен у пациентов с некротическим панкреатитом. Важно начинать оральное питание с легкоусвояемой диеты, при безболевых формах ОП – в более ранние сроки. Значимость специальных панкреатических диет (смесей) остается дискутабельной и не поддерживается клиническими исследованиями. Также есть определенные культурные и региональные различия в подходах к инициации орального питания [7].

Профилактика язв
Пациенты с тяжелым ОП в ОИТ или находящиеся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) склонны к развитию пептических язв и эрозивных гастритов. Антагонисты гистаминовых рецепторов 2-го типа являются препаратами выбора, в то время как антациды не столь эффективны, а ингибиторы протонной помпы официально не признаны для профилактики язв, хотя и обладают наибольшим противоантацидным эффектом.
Пациентам, которым не проводится ИВЛ, принимающим пищу перорально, профилактика развития язвенной болезни не показана. Для пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, находящимися на ИВЛ, необходимо принимать взвешенное решение о преимущественном риске бактериальной колонизации с последующей аспирацией и пневмонией или риске язвенных осложнений. Работы по изучению риска язвенных осложнений и вероятности развития аспирационной пневмонии из-за бактериальной колонизации желудка свидетельствуют о пользе применения Н2-блокаторов. Опыт применения ингибиторов протонной помпы при ОП ограничен [7].

Хирургическое лечение
На сегодняшний день выполнение хирургической операции или дренирование у пациентов со стерильным некрозом проводить не рекомендуется. При возможности необходимо отсрочить выполнение оперативной некрэктомии и/или дренирования на 2-3 недели для демаркации некроза. Однако главным фактором, определяющим сроки проведения хиругического вмешательства, остается клиническая картина (тяжесть и динамика) у каждого отдельного пациента.
Выполнение хирургической операции или дренирования рекомендуется при инфицированном панкреонекозе и/или абсцессе, что подтверждается радиологическими признаками наличия газа или результатом тонкоигольчатой аспирации. Золотым стандартом считается проведение открытого оперативного вмешательства. У определенной группы пациентов могут быть эффективны малоинвазивные методики, включая лапароскопию и/или чрескожные вмешательства.
У всех пациентов с тяжелым ОП ставится вопрос о вероятности желчекаменной этиологии, им рутинно проводят УЗИ органов брюшной полости и биохимические тесты. При наличии обструкционной желтухи и других признаков острой обструкции желчного или панкреатического тракта или ОП с подозреваемыми или подтвержденными камнями рекомендуется выполнение ургентной ЭРХПГ в течение 72 ч с момента появления симптомов. При технических трудностях с выполнением ЭРХПГ должны рассматриваться альтернативные методы дренажа желчи.
При отсутствии обструктивной желтухи, но при ОП с подозреваемыми или подтвержденными камнями, необходимо рассмотреть вопрос о проведении ЭРХПГ в течение 72 ч с момента появления симптомов [7, 13].

Ингибирование протеолитических ферментов
В ранней фазе заболевания основной механизм повреждения ПЖ – внутриклеточная, преждевременная и неконтролируемая активация протеолитических ферментов. В связи с этим вполне логично назначение терапии, направленной на ингибирование протеолитических ферментов. Более того, несколько препаратов с антипротеазным действием широкого спектра и ингибиторов специфических энзимов при исследовании в эксперименте показали положительные результаты при назначении до начала заболевания. К сожалению, в противоположность многообещающим результатам в эксперименте на животных, в многоцентровых клинических исследованиях по использованию антипротеаз широкого спектра у пациентов с ОП положительного эффекта на течение заболевания не обнаружено. Причиной этого может быть то обстоятельство, что преждевременная активация зимогенов происходит в первые минуты развития ОП, когда профилактическое лечение эффективно. Это предположение подтвердилось в клиническом исследовании по использованию антипротеазного препарата Gabexat для профилактики ОП после ЭРХПГ.
Тот факт, что в реальных условиях госпитализация пациента осуществляется в течение часов и даже дней от начала заболевания, послужил основанием не рекомендовать ингибиторы панкреатических ферментов для лечения ОП. Несмотря на то, что эффективность внутривенного введения антипротеаз остается предметом дискуссий и их применение в большинстве случаев не считается обязательным и первоочередным компонентом терапии, к примеру, в Японии существует консенсусное решение о назначении больших доз синтетических ингибиторов протеолитических ферментов (Nafamostat mesilate, Gabexate mesilate) для предотвращения органной недостаточности и других осложнений [5].

Постоянная регионарная внутриартериальная инфузия
Проникновение лекарственных препаратов (ингибиторов протеаз, антибиотиков) в очаг поражения на фоне ишемии и нарушенной микроциркуляции поджелудочной железы может быть недостаточным при внутривенном введении, поэтому перспективными представляются методики по введению препаратов в одну из артерий, которые обеспечивают кровоснабжение воспаленных участков ПЖ, что значительно повышает концентрацию препаратов в тканях. Проведенные клинические исследования продемонстрировали снижение летальности и предотвращение развития панкреатической инфекции при остром некротическом панкреатите на фоне постоянной регионарной инфузии ингибитора протеаз (Nafamostat) и/или антибиотика (имипенем/циластатин). Также было отмечено уменьшение выраженности болевого синдрома в короткий промежуток времени после начала внутриартериальной инфузии ингибиторов панкреатических ферментов. Частота развития септических осложнений оказалась ниже в группе пациентов, получавших антипротеазы вместе с антибиотиками, по сравнению с применявшими только антипротеазы. Летальность была значительно ниже у больных, которым внутриартериальную инфузию проводили в течение двух суток от начала заболевания. Приоритет в изучении и практическом использовании метода принадлежит японским ученым, однако работы в этом направлении проводятся и в Украине.
В центре диагностики и лечения острого деструктивного панкреатита (г. Винница) эффективность метода исследуется с 2002 года. Больным с тяжелым ОП устанавливают катетер в чревный ствол через бедренную артерию под рентгенконтролем. В течение 5-9 суток с помощью аппарата для постоянной инфузии вводят антибиотик, ингибитор протеаз, новокаин, антисекреторные препараты. Выбор антибиотика осуществляется с учетом эффективности и чувствительности внутрибольничной флоры. По данным предварительного анализа результатов лечения группы из 20 пациентов, по сравнению с контролем (15 пациентов) установлена тенденция к уменьшению частоты оперативных вмешательств, экстрапанкреатических и панкреатических инфекционных осложнений без снижения летальности. Также выявлено снижение выраженности болевого синдрома [14].
Окончательное место внутиартериальной инфузии при тяжелом ОП не установлено, необходимы дальнейшие исследования для выработки рекомендаций по внедрению методики в клиническую практику.

Ингибирование панкреатической секреции
Гиперстимуляция экзокринной панкреатической секреции – один из путей инициации острого воспаления ПЖ. Экспериментальные и клинические исследования показали, что во время ОП экзокринная секреция патологически заблокирована, и блокада секреции является предрасполагающим триггерным механизмом для разновидностей болезни, включая желчекаменный ОП. Таким образом, неудивительно, что в клинических исследованиях по применению препаратов с целью блокирования экзокринной функции ПЖ не выявлено терапевтического эффекта. Более того, как логическое следствие этих данных, сохранение секреторной активности может быть более полезным, чем ингибирование.
Из препаратов, ингибирующих секрецию, в русскоязычной литературе наиболее часто указывается соматостатин (октреотид) в различных дозировках и при разных путях введения. В проведенном анализе отечественных и зарубежных публикаций, посвященных данному вопросу, О.Е. Бобров и соавт. убедительно показали необоснованность такой тактики лечения [15]. Одной из возможных причин неэффективности указывается позднее начало терапии. В свете сегодняшних представлений о патогенезе развития осложнений при ОП такие свойства соматостатина, как снижение спланхнического кровотока, спазм сфинктера Одди, холестаз и внутиклеточное накопление энзимов, могут иметь, скорее всего, отрицательные последствия, чем явную пользу [15].
Применение данных препаратов при ОП оправдано только после взвешенной оценки риска/пользы в определенных клинических ситуациях (киста, свищ, кровотечение из ЖКТ).

Выводы
Несмотря на десятилетия научного поиска, эффективной патогенетической терапии для лечения пациентов с тяжелым ОП пока не существует. Им необходима адекватная поддерживающая терапия, включающая агрессивную жидкостную ресусцитацию для восполнения громадных потерь жидкости, купирование болевого синдрома, назначение антибиотиков с высокой эффективностью при верифицированном панкреанекрозе, раннее энтеральное питание.
Определенные аспекты терапии требуют дальнейших оценок путем проведения качественно спланированных рандомизированных исследований такой тематики: пути и сроки введения антибиотиков и антипротеаз, парентеральное и энтеральное питание в контексте контроля гликемии, интрагастральное и интраеюнальное питание.

Литература
1. Rau B., Steinbach G., Gansauge F., Mayer J.M., Grunert A., Beger H.G. The potential role of procalcitonin and interleukin 8 in the prediction of infected necrosis in acute pancreatitis // Gut. – 1997. – Vol. 41. – № 6. – P. 832- 840.
2. Земсков В.С. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения заболеваний поджелудочной железы. – К., 2000. – 32 с.
3. Шлапак И.П., Мищенко Д.Л., Васильев Г.А. Острый панкреатит: профилактика и лечение панкреатической инфекции // Клиническая антибиотикотерапия. – 2004. – №4 (30) – С. 10-14.
4. Шлапак І.П., Бондар М.В., Григор’єв М.Ф., Лелюх В.М., Кічігин Р.О., Донець К.М., Кондратенко С.О. Сучасні аспекти етіології, патогенезу та діагностики гострого панкреатиту / Зб. наук. пр. – К.: Либідь, 2000. – 124 с.
5. Takeda K., Takada T., Kawarada Y. et al. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: medical management of acute pancreatitis // J Hepatobiliary Pancreat Surg. – 2006. – Vol. 13. – P. 42-47.
6. Nathens A. B., Curtis J. R., Beale R. J. et al. Management of the critically ill patient with severe acute pancreatitis // Crit Care Med. – 2004. – Vol. 32. – № 12.
7. Mayerle J., Simon P., Lerch M.M. et al. Medical treatment of acute pancreatitis // Gastroenterol Clin N Am. – 2004. – Vol. 33. –
P. 855-869.
8. Bassi C., Pederzoli P. Antibiotics in Necrotizing Pancreatitis / Acute pancreatitis: diagnosis and therapy. – New York: Raven Press, 1994. – Р. 93-98.
9. Manes G., Uomo I., Menchise A. et al. Timing of Antibiotic Prophylaxis in Acute Pancreatitis: A Controlled Randomized Study with Meropenem // Am J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 1348-1353.
10. Rau B., Beger H.G., Schilling M.K. Biochemical Severity Stratification of Acute Pancreatitis: Pathophysiological Aspects and Clinical Implication / J.-L.Vincent (ed). Year book of Intensive Care and Emergency Medicine. Springer. – 2004. – Р. 499-515.
11. Dellinger R. P., Carlet J.M., Masur H. et al. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock // Crit Care Med. – 2004. – Vol. 32. – № 3.
12. Imrie C.W., Carter C.R., McKay C.J. Enteral and parenteral nutrition in acute pancreatitis // Best Pract Res Clin Gastroenterol. – 2002. – Vol. 16. – P. 391-397.
13. Бобров О.Е. Острый послеоперационный панкреатит. – К.: Феникс, 2000. – 172 с.
14. Дацюк О.И., Титаренко Н.В. Гострий панкреатит: досвід використання регіонарної внутрішньовенної інфузії // Біль, знеболювання та інтенсивна терапія. – 2006. – №1 (Д). – С. 36-37.
15. Бобров О.Е., Мендель Н.А. Мифы панкреатологии: соматостатин и октреотид при остром панкреатите // Хірургия України. – 2007. – № 1. – С. 85-92.