ПАТОБИОХИМИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ ПАТОГЕНЕЗА

Теория патогенеза острого панкреатита до настоящего вре­мени составляет предмет оживленных дискуссий. В. М. Воскре­сенский (1951), С. В. Лобачев (1953), В. В. Чаплинский, А. И. Гнатышак (1972) рассматривали патогенез острого панк­реатита с позиций этиологии, выделяя ряд совершенно различ­ных по характеру патологического процесса острых заболеваний поджелудочной железы, как воспалительных, так и невоспали­тельных. Так, В. В. Чаплинский и А. И. Гнатышак (1972) опи­сали семь патогенетически различных морфологических форм острого панкреатита. При этом теории этиологии рассматрива­ются и как теории патогенеза, что не совсем верно.
В настоящее время общепризнана так называемая фермент­ная теория патогенеза острого панкреатита, согласно которой все морфологические, функциональные и клинические проявле­ния болезни объясняются патологическим местным и общим воздействием ферментов поджелудочной железы. Эта теория существует немногим менее ста лет. Основное положение этой теории — о ведущей роли трипсина в патогенезе острого панк­реатита— оставалось вплоть до последнего времени незыбле­мым.
В соответствии с этой теорией любое повреждающее действие этиологиче­ских факторов на поджелудочную железу вызывает образование гипотетиче­ского фермента цитокиназы [Акжигитов Г. Н., 1974], который активирует од­новременно освобождающийся из разрушенных панкреоцитов внеклеточный трипсиноген (трипсин активируется энтерокиназой только в двенадцатиперст­ной кишке). Трипсин развязывает так называемую аутокаталитическую реак­цию [Nortrop, Kunitz, 1936], которая приводит к образованию больших ко­личеств этого фермента в интерстициальном пространстве поджелудочной же­лезы. Считают, что патологическое воздействие трипсина заключается либо в непосредственном аутодигестивном эффекте [Шелагуров А. А., 1967], либо в первоначальном воздействии на кровеносные сосуды. Полагают, что трипсин повышает проницаемость кровеносных сосудов, переваривая их стенки, вслед­ствие чего развиваются отек, кровоизлияния и тромбозы [Маждраков Г., 1961]. Из разрушенных панкреоцитов освобождается липаза, которая, по мне­нию авторов, активируется солями желчных кислот, содержащихся в излив­шейся крови. Липолитическое воздействие вызывает жировой некроз подже­лудочной железы. Howat (1922), а затем Г. Маждраков (1961) и ряд других авторов выделяют последовательно развивающиеся патобиохимические фазы острого панкреатита — трипсиновую и липазную. Локальные осложнения (некроз забрюшинной клетчатки и перитонит), а также общие клинические прояв­ления панкреатогенной интоксикации (коллапс, шок, делирий, дегенеративные изменения в паренхиматозных органах) объясняются патологическим воздей­ствием попавших в кровь и лимфу трипсина и липазы. При этом трипсину отво­дят главную роль в развитии коллапса, поражения капилляров и почек. Липа­за вызывает жировой некроз печени, плеврит, перикардит и перитонит [Шела-гуров А. А., 1967; Акжигитов Г. Н., 1974, и др.].
В результате ряда фундаментальных биохимических и клинико-биохимических исследований ферментная теория патоге­неза острого панкреатита была существенно дополнена и видо­изменена. В работах последнего времени прослеживается тен­денция к формулированию и обоснованию новой, как мы ее на­зываем, патобиохимической теории патогенеза острого панкре­атита [Виноградов В. В. и др., 1974; Акжигитов Г. Н., 1974; Creutzieldt, Schmidt, 1970; Trapnell, 1981; Anderson, Schiller, 1973, и др.]. (Согласно новым воззрениям, трипсину отводится лишь начальная, пусковая, роль в активировании других протеаз поджелудочной железы (эластаза, карбоксипептидаза, химотрипсин), калликреин-кининовой системы и системы фермен­тативного фибринолиза крови, которые в свою очередь вызыва­ют ряд тяжелых местных и общих патобиохимических рас­стройств.
При изучении различных аспектов патогенеза острого панк­реатита были получены также и данные, противоречащие ос­новным положениям ферментной теории. С одной стороны, в ткани поджелудочной железы у животных с ЭОП не было об­наружено активного трипсина [Werle, Trautschold, 1966]. С дру­гой стороны, было показано, что липаза поджелудочной желе­зы не действует на внутриклеточные триглицериды [Panabokke, 1958, и др.]. Наконец, ряд клиницистов не смогли выявить симп­томов гипертрипсинемии и гиперлипаземии у больных с кли­ническими признаками так называемой ферментной токсемии. Таким образом, положения теории патогенеза острого панкре­атита были достаточно противоречивы и нуждались в углублен­ном изучении, уточнении ряда принципиально важных вопро­сов и в теоретическом обобщении.
На основании наших исследований были сформулированы клиническая концепция и теория патогенеза острого панкре­атита.
Клиническая концепция патогенеза острого панкреатита ос­новывается на следующих положениях:
1) ведущая патобиохимическая роль в развитии заболева­ния принадлежит липолитической и протеолитической системам ферментов поджелудочной железы, ККС, плазминовой, тромбиновой, а также симпатико-адреналовой системам;
2) панкреатогенная токсемия сопровождается глубокими на­рушениями центральной и периферической гемодинамики;
3) очаги панкреонекробиоза и воспалительная демаркацион-наяреакция первично асептичны.
Основные моменты принятой нами патобиохимической тео­рии патогенеза острого панкреатита представлены в схеме 2.

Патогенез острого панкреатита мы представляем как две тесно и взаимосвязанные, «каскадно» протекающие патобиохимические и морфофункциональные реакции! Мы не разделяем мне­ния Creutzfeldt и Schmidt (1970), согласно которому в подже­лудочной железе первично активируется трипсин.
Исследования Storck (1971) показали, что в очагах жиро­вого некроза содержание свободных жирных кислот более чем в 200 раз превышает обычный уровень. Это позволило нам пред­положить, что изначальным патобиохимическим фактором, обу­словливающим аутодигестивные процессы в поджелудочной железе, являются липолитические ферменты — фосфолипаза А и липаза. Оба этих фермента выделяются железой в активном состоянии. Естественные ингибиторы фосфолипазы А и липазы неизвестны. При попадании секрета поджелудочной железы в интерстициальную ткань например при разрыве дуктоацинарных соединений вследствие остро развивающейся внутрипротоковой гипертензии, под воздействием липолитических ферментов может наступить некробиоз панкреоцитов и интерстициальной жировой клетчатки. Известно, что липаза поджелудочной же­лезы не действует на неповрежденную клетку Как показали Arnesjo (1968), Yjone и соавт. (1967), Anderson (1973), факто­ром, повреждающим клеточные мембраны и способствующим проникновению в клетку липазы, является фосфолипаза А. Ли­паза гидролизует внутриклеточные триглицериды с образова­нием жирных кислот. Усилению липолитического эффекта спо­собствует освобождение тканевой липазы [Theve, 1972].
Вокруг очагов жирового некробиоза формируется демарка­ционная воспалительная реакция, характер которой регулирует­ся степенью вовлечения в патологический процесс местных ме­диаторов воспаления — гистамина, серотонина и катехоламинов, а также калликреин-кининовой, плазминовой и тромбиновой систем микроциркуляторного русла [Чернух А. М., 1979]. Если патобиохимический процесс ограничивается, как это показано на схеме, первым каскадом, то формируется жировой панкрео-некроз. Преобладание перифокального плазморрагического оте­ка и клеточной инфильтрации при жировом панкреонекрозе в известной мере позволяет предположить ведущее значение мест­ных медиаторных механизмов в формировании его морфофункциональных отличий. Возможно, вследствие появления в интерстиции в результате плазморрагии ингибирующих факторов час­то происходит спонтанное купирование аутолитического процес­са и быстрая инволюция мелкоочагового панкреонекроза, абор­тивные формы которого клинически выделяются как отечный панкреатит. Таким образом, жировой панкреонекроз формиру­ется в результате патобиохимического воздействия липолитической группы ферментов поджелудочной железы и местных ме­диаторов воспаления, поэтому он склонен к абортивному или медленно прогрессирующему (рецидивирующему) течению.
Развертывание второго патобиохимического каскада мы свя­зываем, как это показано на схеме, с накоплением в повреж­денных липазой панкреоцитах свободных жирных кислот. При этом рН клетки сдвигается до 3,5—4,5. Только в этих условиях в результате аутокаталитической реакции внутриклеточный трипсиноген может трансформироваться в трипсин (Т) [Werle, Trautschold, 1966]. Трипсин освобождает и активирует лизосо-мальные ферменты, в частности эластазу, а также ряд других протеаз (карбоксипептидазу, химотрипсин, коллагеназы и др.). Трипсин и другие протеазы вызывают протеолитический не­кробиоз панкреоцитов. Под влиянием эластазы происходит ли­зис преимущественно венулярных стенок и междольковых со­единительнотканных перемычек [Черноярова О. Д., 1976], что (приводит к обширным кровоизлияниям и способствует быстрому распространению ферментного аутолиза в поджелудочной желе­зе и за ее пределами. Одновременно в микроциркуляторном кровеносном и, отчасти, лимфатическом русле поджелудочной железы трипсин активирует калликреин, кининовую, плазминовую и тромбиновую системы. Патологическая активация этих систем ведет к углублению локальных нарушений микроцирку­ляции крови, увеличению плазморрагического и геморрагиче­ского отека, развитию диссеминированных микротромбозов. При геморрагическом панкреонекрозе одновременно освобождаются и липолитические ферменты — фосфолипаза А и липаза, что усиливает активирование Т; таким образом поддерживается и усиливается цикличность взаимоактивирующих влияний липо­литического и протеолитического процессов.
Плазморрагия, по нашему мнению, возможно, играет в не­котором роде положительную роль, так как одновременно в ин-терстициальное пространство попадают мощные плазменные поливалентные ингибиторы протеаз: а1-антитрипсин и а2-макроглобулин, которые инактивируют Т и другие протеазы, тормо­зят активность калликреин-кининовой системы. Другим факто­ром, способствующим уменьшению воспалительной реакции, являются катехоламины, содержание которых в плазме больных панкреонекрозом повышено. Клеточная перифокальная воспа­лительная реакция при геморрагическом панкреонекрозе прак­тически отсутствует. При усилении эффекта торможения в этих условиях крайне редко наблюдаются спонтанное купирование аутолиза и инволюция воспаления. Чаще протеолитический не­кробиоз панкреоцитов, деструкция микрососудов и нарушения микроциркуляции прогрессируют катастрофически быстро. Та­ким образом, геморрагический панкреонекроз формируется в результате патобиохимического воздействия протеолитической группы ферментов поджелудочной железы и вовлечения в пато­логический процесс ККС, плазминовой и тромбиновой систем микроциркуляторного русла, поэтому он склонен к быстро про­грессирующему течению.
«Каскадность» развития патобиохимических реакций, воз­можность спонтанного купирования аутолиза и, наоборот, взаимоактивирующая связь процессов липолиза и протеолиза объ­ясняют отмеченную всеми авторами склонность к волнообразности или цикличности клинического течения острого панкреати­та. Эти же процессы лежат в основе трансформации жирового панкреонекроза в геморрагический.
Попадание в кровь и лимфу токсогенных полипептидов, липидов и других продуктов ферментной аутоагрессии, панкреати­ческих ферментов и биогенных аминов, активирование ККС, плазминовой и тромбиновой систем крови обусловливает разви­тие токсемии, которая сопровождается нарушениями централь­ной и периферической гемодинамики, функциональной недоста­точностью паренхиматозных органов и токсемическими ослож­нениями. Таким образом, в патогенезе острого панкреатита ос­новное значение имеют четыре взаимообусловленных патобио­химических и морфофункциональных процесса: 1) липолиз, 2) протеолиз, 3) демаркационное воспаление с выраженными; нарушениями микроциркуляции крови и лимфы, 4) панкреатогенная токсемия.
В процессе клинического и экспериментального изучения ме­ханизмов опосредования патологических воздействий фермен­тов поджелудочной железы была выяснена также роль в пато­генезе острого панкреатита лизолецитина [Poncelet, Thomspon, 1972], продуктов аутолиза гемоглобина [Nemir et al., 1967] и лизосомальных гидролаз [Geokas, 1972]. Вместе с тем последо­вательность, взаимозависимость и причина развития тех или-иных патобиохимических реакций до настоящего времени оста­ются нераскрытыми, а выдвинутые многочисленные гипотезы требуют дальнейшего углубленного изучения. Дискутабельными и малоизученными остаются вопросы интрацеллюлярного акти­вирования проферментов (трипсиногена, химотрипсиногена, прокарбоксипептидазы, проэластазы и профосфолипазы) и ме­ханизмов воздействия их на ткань.