Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Роль эндогенного протеолиза в пато- и саногенетических механизмах острых воспалительных процессов мочевыделительной системы (экспериментально-клиническое исследование)

Автореферат отсутствует в библиотеке

Малышев, Александр Владимирович Иркутск 2006 г.

Ученая степень

доктор медицинских наук

ВАК РФ

14.00.16

Оглавление диссертации Малышев, Александр Владимирович :: 2006 :: Иркутск

Список аббревиатур, использованных в работе

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРИНЦИПАХ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ В МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЯХ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Этиологические факторы инфекционных процессов в мочевыводящих путях

1.2. Закономерности и механизмы развития инфекционно-воспалительного процесса в мочевыводящих путях

1.3. Современные принципы лечения инфекционных процессов * 43 в мочевыводящих путях

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Экспериментальные исследования

2.2. Лабораторные и инструментальные методы

2.3. Методы математической обработки данных

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

3.1. Больные острым пиелонефритом

3.2. Больные доброкачественной гиперплазией предстательной железы

3.3. Практически здоровые лица, принимавшие участие в исследовании

ГЛАВА 4. ЗАКОНОМЕРНОСТИ И МЕХАНИЗМЫ ИЗМЕНЕНИЙ ЭНДОГЕННОГО ЛОКАЛЬНОГО ПРОТЕОЛИЗА ПРИ ОСТРОМ НЕОБСТРУКТИВНОМ ПИЕЛОНЕФРИТЕ

4.1. Протеолитическая активность мочи и механизмы, ее обеспечивающие, у больных острым необструктивным пиелонефритом

4.1.1 Состояние уродинамики верхних мочевыводящих путей у больных острым необструктивным пиелонефритом

4.1.2. Регионарная венозная гемодинамика и ее роль в патогепезе острого необструктивного пиелонефрита

4.1.3. Состояние системы гемостаза у больных острым необструктивным пиелонефритом

4.2. Исследование механизмов снижения протеолитической активности мочи, изменений в системе гемостаза и функции почек методами статистического моделирования

ГЛАВА 5. ПРОТЕОЛИТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОЧИ

И МЕХАНИЗМЫ, ЕЕ ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ, У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ОБСТРУКТИВНЫМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ

5.1. Состояние системы гемостаза у больных острым обструктивным пиелонефритом

5.2. Изучение механизмов снижения протеолитической активности мочи при обструктивном пиелонефрите методами статистического моделирования

5.3. Концептуальная схема роли локального эндогенного протеолиза в патогенезе острого пиелонефрита

ГЛАВА 6. ЛОКАЛЬНЫЙ ЭНДОГЕННЫЙ ПРОТЕОЛИЗ И МЕХАНИЗМЫ,

ЕГО ОБЕСПЕЧИВАЮЩИЕ, У БОЛЬНЫХ ДГПЖ

6.1. Состояние протеолитической активности мочи у больных

ДГПЖ на этапах хирургического лечения

6.2. Состояние системы гемостаза у больных ДГПЖ при трансуретральной резекции простаты

6.3. Изучение механизмов снижения протеолитической активности мочи у больных ДГПЖ методами многомерного статистического анализа

6.4. Концептуальная схема патогенеза инфекционно-воспалительных осложнений трансуретральной резекции простаты

ГЛАВА 7. РАЗРАБОТКА ПРИНЦИПОВ УВЕЛИЧЕНИЯ АКТИВНОСТИ ЛОКАЛЬНОГО ПРОТЕОЛИЗА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРОЦЕССОВ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

7.1. Обоснование возможности применения имозимазы в мочевыводящих путях и принципы расчета дозы

7.2. Исследование эффективности действия локального протеолиза в мочевыводящих путях в эксперименте

7.3. Оценка клинической эффективности локального энзиматического протеолиза при острых воспалительных процессах в мочевыводящих путях

Введение диссертации по теме "Патологическая физиология", Малышев, Александр Владимирович, автореферат

Среди висцеральных гнойных процессов важное место занимают острые инфекционно-воспалительные заболевания органов мочеполовой системы (Люлько A.B., 1996; Лопаткин H.A., 1998; Лоран О.Б. и соавт., 2005; Bjerklund Johansen Т.Е., 2002; Tumbarello М. et al., 2006). Существенной особенностью, отличающей их от воспалительных процессов другой локализации, является непосредственный и постоянный контакт тканей пораженных органов с мочой (Meyer-Siegler K.L. et al., 2006). Одних из важных ее свойств является протео-литическая активность, обусловленная синтезирующимися в почках протео-литическими ферментами, и обеспечивающая эндогенный протеолиз в моче-выводящих путях (Bondar В.М. et al., 2003).

Среди наиболее тяжелых и часто встречающихся в практике заболеваний органов мочеполовой системы - острый обструктивный и необструктивный пиелонефрит, а также инфекционные осложнения после эндоскопических урологических операций (Рафальский В.В. и соавт., 2005; Тиктинский О.Л., Калинина С.Л., 2006; Gaither К. et al., 2005; Muto Н. et al., 2005). Так, имеются данные (Лоран О.Б. и соавт., 2005), что около 1 % людей на земле ежегодно заболевают пиелонефритом. А в структуре всех заболеваний почек его доля составляет около 14 % (Синякова Л.А., Белобородов В.Б., 2002). Являясь самостоятельным заболеванием или осложняя течение других урологических заболеваний, острый пиелонефрит нередко приводит к потере жизненно важного органа - почки (Тиктинский О.Л., Калинина С.Л., 1996; Knopf H.J., Schulze Н., 2004; Stone S.С. et al., 2005). При осложненном течении заболевания, когда на фоне гнойного пиелонефрита развивается уросепсис, летальность достигает 28,4-80 % (Журавлев В.Н.,1996; Яненко Э.К., Румянцев В.Б., Борисик В.И., 1996). Что касается послеоперационных инфекционных процессов, то по современным данным, частота инфекциоино-воспалительных осложнений такой распространенной операции, как трансуретральная резекция простаты составляет 16-23 % (Tokunaga S. et al., 1991; Kawaciuk I. et al., 1995;

Smyth R. et al., 1995; Lin G.G. et al., 1999). При этих заболеваниях эндогенный протеолиз приобретает саногенетическое значение, поскольку девитализиро-ваные ткани, наложения фибрина, продукты распада клеток, накапливающиеся в мочевыводящих путях, являются высоко контаминированными и представляют собой источник перманентного реинфицирования (Струков А.И., Серов В.Н., 1993; Григорьев Е.Г., Коган А.С., 2000; Seno Y. et al., 2005). Лизис этих патологических белковых субстанций и направлен на их элиминацию из мочевыводящих путей.

Вместе с тем, в современной литературе при рассмотрении вопросов патогенеза и разработке принципов лечения указанной категории заболеваний практически не обсуждается состояние локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях. Не оценена роль нарушений этого саногенетического звена в механизмах развития инфекционпо-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы. Соответственно, не разработаны патогенетически обоснованные методы, направленные на коррекцию недостаточности эндогенных локальных протеолитических механизмов, что в целом и обусловливает неудовлетворенность результатами лечения больных.

Изложенное определило цель работы:

Раскрыть закономерности и механизмы изменений локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях при инфекционпо-воспалительных заболеваниях органов мочеполовой системы и разработать патогенетически обоснованные принципы их коррекции экзогенным энзиматическим протеолизом.

Для реализации поставленной цели последовательно решались следующие задачи:

1. Изучить состояние локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях у больных острым обструктивным и необструктивным пиелонефритом и у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы на этапах лечения.

2. Выявить роль нарушений уродинамики и функции почек в механизмах развития протеолитической недостаточности мочи у больных острым пиелонефритом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

3. В экспериментальных и клинических исследованиях раскрыть роль нарушений регионарного венозного кровообращения в малом тазу в механизмах развития бактериального воспалительного процесса в мочевыводящих путях.

4. Исследовать закономерности изменений в системе гемостаза и определить их роль в генезе протеолитической недостаточности мочи у больных острым пиелонефритом и у пациентов при хирургическом лечении ДГПЖ.

5. Методами многомерного статистического анализа определить взаимосвязь между уровнем протеолитической активности мочи, функцией почек, состоянием уродинамики, регионарной венозной гемодинамики, системы гемостаза у здоровых лиц, пациентов с острым пиелонефритом и больных ДГПЖ на этапах хирургического лечения и на этой основе выявить ключевые механизмы развития недостаточности эндогенного локального протеолиза в мочевыводящих путях.

6. Разработать концептуальные схемы роли недостаточности эндогенн-ного локального протеолиза в мочевыводящих путях в патогенезе острого об-структивного и необструктивпого пиелонефрита и инфекционно-воспалительных осложнений трансуретральной резекции простаты.

7. В опытах in vitro разработать принципы экзогенного увеличения мощности локального энзиматического лизиса патологических протеиновых субстанций в мочевыводящих путях.

8. На экспериментальной модели острого неспецифического бактериального цистита оценить эффективность экзогенного локального энзиматического протеолиза в мочевыводящих путях.

9. Оценить клиническую эффективность экзогенного увеличения мощности локального энзиматического лизиса протеиновых субстратов в мочевыводящих путях в комплексном лечении больных острым пиелонефритом и в послеоперационном периоде при трансуретральпой резекции предстательной железы.

Научная новизна

Впервые установлено, что у больных острым обструктивным и необ-структивным пиелонефритом и у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы резко снижена протеолитическая активность мочи. Доказано, что основными механизмами, определяющими дефицит протеоли-тических факторов в моче при этих заболеваниях, являются нарушения функции почек, в том числе, синтетической, расстройства уродинамики и регионарной гемодинамики, изменения гемостазиологических и реологических констант крови, нарушения микроциркуляции.

Разработана оригинальная модель острого воспалительного процесса в мочевыводящих путях, посредством которой доказана важная роль расстройств регионарной венозной гемодинамики в патогенезе острых воспалительных процессов органов мочеполовой системы.

Приоритетное значение имеют данные многомерного статистического анализа о том, что протеолитическая активность мочи имеет согласованные изменения: при остром необструктивном пиелонефрите - с удельным весом мочи, уровнем фибринолиза и концентрацией фибриногена в плазме крови, временем максимального накопления и выведения радиофармнрепарата; при обструктивном пиелонефрите - с концентрацией креатишша и удельным весом мочи, концентрацией растворимых фибрин-мономерных комплексов и уровнем фибринолиза в плазме крови; у больных ДГПЖ до операции - с удельным весом мочи и уровнем почечного плазмотока, а после операции - с удельным весом и протромбиновым индексом. Расчет классификационных и канонических уравнений, сравнивающих изучаемые параметры гомеостаза у здоровых лиц и при патологических процессах выявил, что наиболее информативными показателями являются при остром необструктивном пиелонефрите - концентрация фибриногена, уровень агрегации тромбоцитов, антитромбина-Ш, фибринолиза плазмы крови и протеолитическая активность мочи; при остром обструктивном - концентрация креатинина мочи, уровень про-тромбинового индекса и плазминогена, концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови.

Разработаны концептуальные схемы роли недостаточности локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях в патогенезе острого об-структивного и необструктивного пиелонефрита и инфекционных осложнений ТУР предстательной железы. Доказано, что депрессия эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях - один из ключевых факторов патогенеза этих заболеваний.

Впервые на модели острого бактериального цистита показана принципиальная возможность эффективной санации мочевыводящих путей посредством применения экзогенного энзиматического протеолиза.

Новыми являются результаты о высокой клинической эффективности экзогенного увеличения мощности локального энзиматического протеолиза в мочевыводящих путях при лечении острого пиелонефрита, а также в профилактике предупреждению инфекционно-воспалительных осложнений хирургического лечения ДГПЖ.

По материалам работы получено 6 патентов РФ на изобретения:

1. Новый кровеостанавливающий препарат, обладающий антимикробными и анестезирующими свойствами (Патент 97103089 РФ; 27.02.99).

2. Способ получения анестезирующего и гемостатического средства и установка для его осуществления (Патент 97103090 РФ; 27.02.99).

3. Гемостатическое и антисептическое средство (Патент 97102879 РФ; 27.02.99).

4. Способ получения анестезирующего и гемостатического средства и установка для его осуществления (Патент 2127590 РФ; 20.03.99).

5. Гемостатическое и антисептическое средство (Патент 2132678 РФ; 7.10.99).

6. Способ моделирования острых воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы (Патент 2166800 РФ; 10.05.2001).

Теоретическая и практическая значимость

Снижение протеолитической активности мочи, являющееся важным естественным саногенетическим фактором при остром пиелонефрите и послеоперационном воспалении в мочевыводящих путях, обусловленное нарушением синтетической функции почек, уро- и гемодинамики, отклонениями в системе гемостаза, является патогенетической основой использования экзогенного увеличения мощности локального протеолиза в клинике.

Применение локального экзогенного энзиматического протеолиза позволило оптимизировать течение воспалительного процесса при остром пиелонефрите, значительно уменьшить частоту возникновения послеоперационных осложнений ТУР предстательной железы и сократить сроки пребывания больных в стационаре.

Положения, выносимые на защиту:

1. Одним из ключевых факторов патогенеза острых инфекционно-воспалительных процессов в органах мочеполовой системы является депрессия эндогенного локального протеолиза в мочевыводящих путях, ведущая к формированию патологических контаминированных белковых субстанций, являющихся источником перманентного реинфицирования.

2. Расстройства уродинамики, регионарного венозного кровообращения в малом тазу, нарушения в системе гемостаза и микроциркуляции, обусловливающие нарушения синтетической функции почек, являются основными механизмами угнетения протеолитической активности мочи.

3. Использование экзогенного локального увеличения мощности энзиматического протеолиза в лечении острых инфекционно-воспалительных процессов мочевыводящих путей является патогенетически обоснованным и клинически эффективным.

Апробация основных положений работы

Основные положения работы доложены на конференциях молодых ученых Сибирского отделения РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2000 и 2001 гг.), заседаниях Иркутского областного общества урологов (1999-2006 гг.), научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы урологии» (Белокуриха, 16-17 мая 2003 г.), заседании Ученого совета НИИ урологии МЗ РФ (Москва, октябрь 2003 г.), Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (Москва, 19-21 ноября 2003 г.), международном семинаре по урологии Американо-Австрийского фонда (Зальцбург, Австрия, декабрь 2002 г.), конференции урологов Сингапурского Национального университета (Сингапур, март, 2004 г.), ежегодных конференциях ВСНЦ СО РАМН, заседании городского Общества патофизиологов и экспертной комиссии диссертационного совета Д.001.054.01 при ГУ ВСНЦ СО РАМН (2006 г.).

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, клинической характеристики больных, четырех глав результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, указателя литературы.

Заключение диссертационного исследования на тему "Роль эндогенного протеолиза в пато- и саногенетических механизмах острых воспалительных процессов мочевыделительной системы (экспериментально-клиническое исследование)"

1.У здоровых лиц протеолитическая активность мочи, определяющая состояние локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях, имеет согласованные изменения с показателями, характеризующими фильтрационную функцию почек, уродинамику верхних мочевыводящих путей и сосудисто-тромбоцитарное и фибринолитическое звенья системы гемостаза.

2. У больных острым необструктивным пиелонефритом протеолитическая активность мочи, вырабатываемой пораженной почкой, более чем в 1,5 раза ниже в сравнении с контралатеральной, а также с активностью мочи практически здоровых лиц. По результатам дискриминантного анализа, депрессия этого саногенетического механизма является важным патогенетическим фактором развития заболевания.

3. На основании корреляционного и регрессионного анализа установлено, что у больных острым необструктивным пиелонефритом параметрами, имеющими согласованные изменения с протеолитической активностью мочи являются показатели, характеризующие функцию почек, уродинамику верхних мочевыводящих путей и состояние системы гемостаза. Патологические изменения этих функциональных систем и являются основными механизмами нарушения состояния локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях при остром пиелонефрите.

4. У больных острым обструктивным пиелонефритом в моче, вырабатываемой пораженной почкой, протеолитическая активность мочи более чем в 2 раза ниже, чем у практически здоровых лиц, и более чем в 1,5 раза ниже в сравнении с контралатеральной стороной. При этом заболевании депрессия синтеза протеолитических ферментов в почках обусловлена не только изменениями, ассоциированными с острым воспалительным процессом в почке, но и предсуществующнм стойким нарушением функции почки, связанным с длительными расстройствами уродинамики и нарушениями обмена веществ при мочекаменной болезни.

5. У больных ДГПЖ до и после трансуретральной резекции простаты имеется снижение активности эндогенного локального протеолиза, обусловленное длительными расстройствами уродинамики нижних и верхних мочевыводящих путей, нарушениями секреторной функции почек, микроциркуляции, гиперкоагуляционными изменениями крови, являющееся важным патогенетическим фактором развития послеоперационных инфекцион-но-воспалительных осложнений.

6. Моделирование конгестии в венах малого таза у кроликов путем перевязки v.sacralis mediana в условиях бактериемии способствует развитию инфекционно-воспалительного процесса в органах мочеполовой системы, что обусловлено венозной гиперемией, развитием ишемических расстройств, нарушениями уродинамики нижних и верхних мочевыводящих путей.

7. У крыс при экспериментальном остром бактериальном цистите применение санации мочевого пузыря экзогенным протеолитическим ферментом уменьшает выраженность деструктивно-воспалительных изменений и локальное распространение процесса.

8. Заместительный принцип коррекции недостаточности эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях с помощью экзогенного локального введения протеолитических ферментных препаратов является патогенетически обоснованным и в комплексном лечении острых воспалительных процессов мочевыводящих путей позволяет уменьшить интенсивность и тяжесть воспаления, сократить сроки выздоровления и улучшить результаты лечения больных. Это открывает широкие перспективы в дальнейшем изучении механизмов развития инфекционно-воспалительных урологических заболеваний и разработке эффективных методов лечения, что, несомненно, имеет важное значение для патофизиологии мочевыделительной системы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Среди заболеваний, относящихся к категории тяжелых гнойных висцеральных инфекций, важное место занимают острые воспалительные заболевания органов мочеполовой системы. Существенным моментом, отличающим их от неспецифических бактериальных процессов другой локализации, является непосредственный и постоянный контакт внутренней поверхности моче-выводящих путей с мочой. При этих заболеваниях девитализированые ткани, наложения фибрина продукты распада клеток, накапливающиеся в мочевыво-дящих путях, являются высоко контаминированными и представляют собой источник перманентного реинфицирования. В этой связи особое значение приобретает такой саногенетический фактор, как локальный эндогенный про-теолиз, обеспечивающийся протеолитическими ферментами, синтезирующимися в почках и экскретирующимися с мочой.

Вместе с тем, в современной литературе при рассмотрении вопросов патогенеза и разработке принципов лечения указанной категории заболеваний практически не обсуждается состояние локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях. Не оценена роль нарушений этого саногенетического звена в механизмах развития инфекционно-воспалительных заболеваний органов мочеполовой системы. Соответственно, не разработаны патогенетически обоснованные методы, направленные на коррекцию недостаточности эндогенных локальных протеолитических механизмов, что в целом и обусловливает неудовлетворенность результатами лечения больных.

Изложенное послужило основанием для выполнения настоящей работы, основной целью которой явилось раскрытие закономерностей и механизмов изменений локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов мочеполовой системы и разработка патогенетически обоснованных принципов лечения с применением энзиматического протеолиза.

Клиническая часть работы основана на результатах обследования больных с наиболее тяжелыми и часто встречающимися воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы, которые в период времени с 1999 по 2005 гг. находились на лечении в урологическом отделении Иркутской областной клинической больницы. Среди них было 73 пациента с острым небст-руктивным пиелонефритом, 49 - с обструктивным, 139 больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы, которым выполнялась трансуретральная резекция, и 41 практически здоровое лицо, показатели которых были использованы для сравнительного анализа.

Экспериментальные исследования включают в себя ряд опытов in vitro и экспериментальные исследования на лабораторных животных - 35 кроликах и 54 крысах.

В план обследования больных включали общеклинические анализы крови и мочи, показатели гемостазиограмм, характеризующие сосудисто-тромбоцитарное, коагуляционное и фибринолитическое звенья гемостаза, бактериологическое и биохимическое исследование мочи. Все эти анализы выполняли при поступлении и контролировали в динамике. Из инструментальных методов исследования использовали ультразвуковое сканирование брюшносте-ночным и трансректальным датчиками и гаммасцинтиграфию почек.

Первый раздел исследования посвящен изучению состояния эндогенного локального протеолиза и механизмов, его обеспечивающих, при остром необ-структивном пиелонефрите.

При лабораторном исследовании мочи, полученной раздельно из пораженной и контралатеральной почек, было установлено, что на стороне поражения, наряду с характерными проявлениями острого воспалительного процесса (лейкоцитурия, бактериурия, протеинурия), наблюдается выраженное снижение нротеолитической акивности мочи - как в сравнении с показателями контралатеральной стороны, так и с показателями здоровых лиц. Одновременно с этим в моче выявлено снижение таких функциональных показателей как концентрация креатинина и удельный вес.

Исходя из известных представлений об остром пиелонефрите и полученных сведений о состоянии локального эндогенного протеолиза в мочевыво-дящих путях при этом заболевании, были предположены следующие основные механизмы, определяющие угнетение синтеза протеолитических ферментов в почках:

1. Непосредственное вовлечение в воспалительный процесс почечной паренхимы, сопровождающееся процессами цитолиза и, соответственно, потерей функции теми ее участками, изменения в которых максимально выражены.

2. Нарушение уродинамики верхних мочевыводящих путей.

3. Наличие расстройств регионарной венозной гемодинамики в малом тазу, связанные с копгестивными явлениями в мочеполовом венозном сплетении.

4. Нарушения микроциркуляции в паренхиме почек.

5. Изменения в системе гемостаза и связанные с ними нарушения реологических свойств крови.

Соответственно, дальнейшие исследования были направлены на детальное изучение этих процессов.

По результатам гаммасцинтиграфии почек установлено, что у больных необструктивным пиелонефритом даже при отсутствии механического препятствия по ходу мочеточника, на стороне поражения существенно увеличено время выведения радиофармпрепарата из почки в сравнении с показателями контралатералыгой стороны и показателями здоровых лиц. Наряду с этим, значительно увеличено время его максимального накопления. Все это свидетельствует о серьезных нарушениях уродинамики верхних мочевыводящих путей, а также концентрационной функции почки, пораженной патологическим процессом.

У этих же больных при проведении трансректального ультразвукового сканирования выявлено расширение вен мочеполового венозного сплетения, в большей степени на стороне поражения. Причем была установлена достоверная положительная корреляционная взаимосвязь между диаметром вен и временем выведения радиофармпрепарата из почки. Для подтверждения причинно-следственного характера этой взаимосвязи и роли нарушений регионарной венозной гемодинамики в малом тазу был проведен эксперимент по моделированию острого воспалительного процесса в органах мочеполовой системы, обусловленном нарушением венозного оттока от органов малого таза.

Кроликам основной группы моделировали транзиторную бактериемиею путем внутривенного введения эпидермального стафилококка и выполняли перевязку срединной крестцовой вены, являющейся основным венозным коллектором малого таза кролика. Кроликам контрольной группы на фоне тран-зиторной бактериемии выполняли ложную операцию. При этом у животных в основной группе в органах мочеполовой системы - предстательной железе, мочевом пузыре, почках развивался острый бактериальный воспалительный процесс, что было подтверждено морфологическими и бактериологическими исследованиями. У кроликов же контрольной группы патологических изменений в исследованных органах выявлено не было. Эту закономерность можно объяснить тем, что нарушения кровообращения в малом тазу ведут к нарушению моторики мочевого пузыря и нижних отделов мочеточника, что вызывает мочеиузырно-мочеточниково-лохаиочный рефлюкс, гипертензию в полостной системе почки и инфицирование ее паренхимы в условиях транзиторной бактериемии. Таким образом, было установлено, что нарушения регионарной венозной гемодинамики играют существенную роль в патогенезе острого воспалительного процесса. Они являются фактором нарушения уродинамики и, следовательно, нарушения функции почек, в том числе, угнетения синтеза протеолитических ферментов в почках.

Далее были изучены показатели, характеризующие сосудисто-тромбоцитарное, коагуляционное, противосвертывающее и фибринолитиче-ское звенья системы гемостаза у больных острым необструктивным пиелонефритом. Установлено, что при этом заболевании развиваются выраженные гнперкоагуляционные изменения, обусловленные, по-видимому, альтерацией и поступлением в кровоток тканевого тромбопластина. Это в свою очередь приводит к нарушениям реологических констант крови, нарушениям микроциркуляции и усугублению воспалительного процесса в почке. И это тоже негативно сказывается на ее синтетической функции.

Для интегративной оценки роли всех перечисленных факторов в генезе функциональных нарушений, проявляющихся угнетением локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях, был проведен корреляционный анализ между параметрами, характеризующими протеолитическую активность, функцию почек, уродинамику, регионарную гемодинамику и микроциркуляцию. Причем на первом этапе это было выполнено с показателями здоровых лиц.

Выявленные у здоровых лиц положительные и отрицательные взаимосвязи отражают сбалансированность деятельности различных систем организма и их регуляции. Регрессионный анализ с протеолитической активностью мочи в качестве зависимой переменной показал ее согласованные изменения с параметрами, характеризующими функцию почек, уродинамику и реологические свойства крови. Стабильность в деятельности именно этих систем обеспечивает нормальный уровень эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях у здоровых людей.

Применение тех же математических методов к результатам обследований больных острым необструктивным пиелонефритом показало, что протеолити-ческая активность мочи имеет согласованные изменения с удельным весом мочи, уровнем фибринолиза и концентрацией фибриногена в плазме крови, временем максимального накопления и выведения радиофармпрепарата. Это доказывает, что патологическое снижение протеолитической активности мочи обусловлено, прежде всего, нарушением функции почек, гиперкоагуляцией и нарушением их кровоснабжения, а также расстройствами уродинамики. Расчет классификационных и канонических уравнений, сравнивающих параметры гомеостаза у здоровых лиц и у больных необструктивным пиелонефритом выявил, что наиболее информативными показателями являются концентрация фибриногена, уровень агрегации тромбоцитов, антитромбина-Ш, фибриноли-за плазмы крови и протеолитическая активность мочи. То есть, течение патологического процесса у этих больных определяется состоянием системы гемостаза и, что особенно важно, саногенетического механизма - локального эндогенного протеолиза в мочевыводящих путях.

На следующем этапе работы подобные исследования были проведены среди больных острым обструктивным пиелонефритом, развившемся как вторичное заболевание по отношению к мочекаменной болезни.

Установлено, что также как и при необструктивной форме заболевания, у этих больных происходит резкое снижение протеолитической активности, концентрации креатинина и удельного веса мочи, вырабатываемой пораженной почкой. Особенностью же является то, что эти изменения более выражены, чем при необструктивном пиелонефрите, и носят относительно стойкий характер. Это можно объяснить тем, что при мочекаменной болезни функциональные нарушения почек и расстройства уродинамики практически всегда длительные и, соответственно, в некоторой степени, необратимые. Что касается показателей системы гемостаза, то активация тромбоцитарного и коагу-ляционного гемостаза и относительная недостаточность нротивосвертываю-щего звена у этих больных также очевидны.

Результаты корреляционного и регрессионного анализов показали, что при обструктивном пиелонефрите протеолитическая активность мочи имеет согласованные изменения с концентрацией креатинина и удельным весом мочи, концентрацией растворимых фибрин-мономерных комплексов и уровнем фибринолиза в плазме крови. Это доказывает зависимость нарушений синтеза протеолитических ферментов от функциональных нарушений в почке в целом и изменений коагуляционного потенциала крови. Классификационные уравнения и уравнение канонической величины, полученные путем дискрими-нантного анализа в группах здоровых и больных обструктивным пиелонефритом, выявляют, что наиболее информативными показателями состояния го-меостаза являются концентрация креатинина мочи, уровень протромбинового индекса и плазминогена, концентрация растворимых фибрин-мономерных комплексов в плазме крови. Это еще раз подчеркивают значение гемостазио-логических отклонений и нарушений функции почек в генезе острого пиелонефрита.

В совокупности, анализ полученных при обследовании больных как не-обструктивным, так и обструктивным острым пиелонефритом данных, позволяет выделить три принципиально важных патогенетических звена острого пиелонефрита, определяющих характер течения заболевания. Во-первых, это нарушения уродинамики, имеющие механический или же функциональный характер, и приводящие к снижению почечной функции. Во-вторых, это ги-перкоагуляционные сдвиги в системе гемостаза, развивающиеся вследствие альтерации ткани, и способствующие нарушению микроциркуляции. И в третьих, это нарушения почечной функции, являющиеся следствием первых двух выше описанных процессов. И одним из их проявлений является снижение протеолитической активности мочи.

Детальное рассмотрение патогенетических звеньев позволяет предположить наличие порочного круга в развитии острого пиелонефрита. Острое воспаление бактериальной природы, нарушения уродинамики и микроциркуляции приводят к нарушению функции почки на стороне поражения, в том числе, снижению синтеза протеолитических ферментов мочи. Формирование контаминированных продуктов воспаления в просвете мочевыводящих путей обусловливает существование источника перманентного реинфицировання, который не может быть быстро и эффективно устранен из-за несостоятельности естественных саногенетических механизмов, каковым и является локальный эндогенный протеолиз ферментами мочи. Персистирование инфекции и активный воспалительный процесс еще больше усугубляют функциональные нарушения в почке, вплоть до развития необратимых склеротических изменений, а крайним выражением острого инфекционного воспаления может стать формирование очагов деструкции - апостем, абсцессов, карбункулов.

Оочевидно, что эффективность лечения острого пиелонефрита напрямую зависит от полноты и скорости ликвидации инфекции и, конечно же, коррекции гемостазиологических и микроциркуляторных нарушений. Локальный же протеолиз в мочевыводящих путях можно рассматривать как санационный механизм, направленный на очищение очага инфекционного воспаления от плотных контаминированных субстанций. Соответственно, снижение протео-литической активности мочи, обусловленное нарушением почечной функции, можно считать важным, если не ключевым звеном патогенеза острого об-структивного и необструктивного пиелонефрита, представляющим собой пример недостаточности естественных саногенетических механизмов. Все это диктует необходимость поиска путей восполнения дефицита эндогенного протеолиза в мочеыводящих путях.

Следующая категория больных, у которых была изучена роль эндогенного локального протеолиза в генезе инфекционно-воспалительного процесса в мочевыводящих путях и механизмы его нарушений - это пациенты, которым была выполнена ТУР предстательной железы по поводу ДГПЖ, и у которых в послеоперационном периоде развился воспалительный процесс в ложе удаленной ткани простаты, проявляющийся бактериурией. После операции ложе простаты - это, своего рода, послеоперационная рана, обращенная в просвет мочевого пузыря и имеющая непосредственный контакт с мочой. Соответственно, можно предположить важное саногенетическое значение протеолити-ческой активности мочи при послеоперационном воспалительном процессе в ложе простаты у этих больных. Развитие же бактериального воспалительного процесса в этот момент может привести к тяжелым послеоперационным осложнениям, связанным с распространением инфекции по мочевым и половым путям.

Установлено, что до операции у больных ДГПЖ протеолитическая активность мочи была существенно снижена. Это явление ассоциировалось с относительным снижением удельного веса мочи, нарушениями уродинамики, и, кроме того, со снижением почечного плазмотока. У этой категории больных недостаточную активность эндогенного протеолиза можно связать с длительными уролинамическими нарушениями и снижением функции почек, что и является основой патогенеза ДГПЖ. После операции протеолитическая активность мочи несколько повышается, что, вероятно, объясняется коррекцией уродинамических нарушений, но все же остается существенно ниже нормы.

Исследование показателей системы гемостаза позволило установить, что после операции максимальные изменения, проявляющиеся гиперкоагуляцией и недостаточностью фибринолитических и противосвертывающих механизмов, наблюдаются на 3-е сутки. Они во многом похожи на те, которые были выявлены при обследовании больных острым пиелонефритом. Они не носят специфического характера и являются следствием альтерации тканей, крово-потери и развитием неспецифического воспаления. Следствием же этих изменений является нарушение реологических свойств крови и неизбежные мик-роциркуляторные расстройства, что, в свою очередь, негативно сказывается на течении воспалительного процесса.

Проведенный регрессионный анализ показал, что протеолитическая активность мочи у больных ДГПЖ до операции имеет согласованные изменения с удельным весом мочи и уровнем почечного плазмотока, а после операции -с удельным весом и протромбиновым индексом. Соответственно, рассматривая механизмы, определяющие состояние эндогенного протеолиза, следует отметить, что до операции протеолитическая активность мочи, как следует из регрессионного уравнения, определяется только функциональным состоянием почек, а после ее выполнения значительное влияние на нее начинает оказывать состояние коагуляционного звена гемостаза и, следовательно, реологические свойства крови и состояние микроциркуляции.

Таким образом, принципиально важными в патогенезе послеоперационного воспалительного процесса в мочевыводящих путях и развития инфекци-онно-воспалительных осложнений трансуретральной резекции предстательной железы у больных ДГПЖ являются: хронический инфекционио-воспалительный процесс в мочеполовой системе, являющийся источником микробной контаминации после операции, предрасположенность к серьезным нарушениям со стороны гемостаза, приводящим к нарушениям микроциркуляции и нарушения функции почек, имеющие следствием снижение протео-литической активности мочи. Формирование источника перманентного реин-фицирования в виде контаминированных белковых субстанций в ложе предстательной железы во многом обусловливает неэффективность традиционных методов лечения и недостаточную надежность профилактики осложнений. Соответственно, патогенетически обоснованным представляется принцип коррекции недостатка эндогенных протеолитических свойств с помощью локального применения ферментных препаратов.

Для реализации принципа коррекции недостаточности эндогенного про-теолиза в мочевыводящих путях было использовано экзогенное введение про-теолитического ферментного препарата имозимазы. В предварительных опытах т уИго установлено, что при разведении фермента мочой протеолитиче-ская активность снижается пропорционально степени разведения. Кроме того, установлено, что при любом значении рН, которое может иметь моча, активность имозимазы сохраняется на достаточно высоком уровне. То есть, этот ферментный препарат в значительной мере сохраняет свои свойства под влиянием факторов биологической среды организма.

Далее в серии опытов на крысах была произведена оценка клинической эффективности использования локального внутрипузырного протеолиза имо-зимазой при экспериментальном бактериальном цистите. Острое неспецифическое воспаление в мочевыводящих путях было индуцировано введением в мочевой пузырь бактериальной взвеси, содержащей в равных пропорциях Е. coli и Ps. aeruginosa после предварительной коагуляции слизистой мочевого пузыря 96% раствором этанола. Далее животным в контрольной группе выполняли ежедневную санацию мочевого пузыря стерильным раствором хлорида натрия, а в основной - раствором имозимазы. Как было установлено при гистологических исследованиях органов мочеполовой системы крыс, эффективная элиминация инфекта при санации ферментным препаратом позволила несколько уменьшить локальное распространение процесса, что положительно сказалось на выраженности его проявлений в органах мочеполовой системы в сравнении с животными контрольной группы. Каких-либо побочных эффектов или последствий применения протеолитического фермента со стороны мочевого пузыря или других органов выявлено не было.

При оценке клинической эффективности применения пролонгированного протеолиза при лечении острого пиелонефрита было установлено, что у больных при его применении быстрее нормализовались показатели, характеризующие проявления воспалительного процесса в почке. Использование метода пролонгированного интравезикалыюго протеолиза в послеоперационном периоде у больных ДГПЖ также положительно скзалось на течении воспалительного процесса. Кроме того, оно позволило существенно снизить количество послеоперационных осложнений с 31,9 ± 4,29 до 10,0 ± 6,88 % (р < 0,05), а так же сократить сроки пребывания в стационаре после операции с 14,0 ± 2,12 до 8,20 ± 1,30 койко-дней (р < 0,05).

Таким образом, локальный эндогенный протеолиз в мочевыводящих путях - важный саногенетический механизм, нарушение которого во многом определяет течение острого воспалительного процесса в органах мочеполовой системы. Недостаточность его при острых бактериальных процессах в урологии обусловлена угнетением синтетической функции почек вследствие нарушений уродинамики, регионарной гемодинамики и микроциркуляции, реологических свойств крови. Метод локального ферментативного протеолиза является патогенетически обоснованным, поскольку направлен на один из ключевых механизмов развития инфекционно-воспалительных процессов - источник перманентного реинфицирования. Применение его позволяет добиться более благоприятного течения послеоперационного воспалительного процесса и снизить частоту развития послеоперационных осложнений.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Малышев, Александр Владимирович

1. Абаев Ю.К. Современные особенности хирургической инфекции / Ю.К. Абаев // Вестник хирургии. 2005. - Т. 164, № 3. - С. 107-111.

2. Айвазян A.B. Острые заболевания почек и мочевых путей /

3. A.B. Айвазян, A.M. Войно-Ясенецкий. М.: Наука, 1985. - 248 с.

4. Александров В.П. Экспериментальная модель пиелонефрита /

5. B.П. Александров // Сб. трудов Лен. ГИДУВа. Вып. 130. - Л., 1975.1. C. 50-51.

6. Аль-Шукри С.Х. Активаторы фибринолиза в метафилактике камнеоб-разования при нефролитиазе / С.Х. Аль-Шукри, В.Н. Ткачук, Е.Т. Голощапов //Урол. инефрол. 1999.-№3.-С. 13-15.

7. Аляев Ю.Г. Резекция почки при раке / Ю.Г. Аляев, A.A. Крапивин. -М.: Медицина, 2001. 224 с.

8. Амосов A.B. Острый гнойный пиелонефрит есть вариант генерализованная гнойной хирургической инфекции / A.B. Амосов, Т.А. Асланян, Н. Аль-Агбар // Материалы Пленума Всероссийского общества урологов. — Екатеринбург, 1996.

9. Анастасиев В.В. Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного введения / В.В. Анастасиев. Н. Новгород. - 1999. - 103 с.

10. Андрейчиков A.B. Острый гнойный пиелонефрит: микрофлора и генетика / A.B. Андрейчиков, H.H. Камзалова, А.Г. Швецкий // Материалы Пленума Всероссийского общества урологов. — Екатеринбург, 1996.

11. Антибактериальнная терапия воспалительных урологических заболеваний при применении методов экстракорпоральной детоксикации / В.А. Козлов, В.Н. Синюхин, Г.А. Котлярова, В.А, Мезенцев // Урол. и неф-рол. 1987. - № 6. - С. 22-25.

12. Антонов В.К. Химия протеолиза / В.К. Антонов. М.: Наука, 1983. -368 с.

13. Багдаш К.С. Патогенетическое обоснование применения протеиназ в лечении термических ожогов глаз: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.08 / К.С. Багдаш. М., 1985. - 22 с.

14. Багиров A.M. Профилактика ранних и поздних кровотечений при чрезпузырной аденомэктомии простаты: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.40 / A.M. Багиров; Азербайджанский гос. мед. ин-т. М., 1989. - 21 с.

15. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Бар-каган. М.: Медицина, 1988. - 528 с.

16. Бащинский С.Е. Как следует представлять данные рандомизированных контролируемых исследований / С.Е. Бащинский // Межд. журн. мед. практики. 1997. - № 1. - С. 7-10.

17. БибикИ.И. Активность ингибиторов протеолитических ферментов при остром пиелонефрите, их роль в патогенезе и лечении заболевания: Автореф. дис. . канд. мед. наук / И.И. Бибик. Киев, 1991. - 20 с.

18. Бодяжина В.И. Хронические неспецифические заболевания женских половых органов / В.И. Бодяжина. — М. : Медицина, 1978. 320 с.

19. Борисов В.В. Показания к катетеризации почечной лоханки при не-обструктивном пиелонефрите / В.В. Борисов // Материалы Пленума Всероссийского общества урологов. — Екатеринбург, 1996. —С. 125-127.

20. Борисов В.В. Уродинамика при инфравезикальной обструкции у мужчин / В.В. Борисов // Урол. и нефрол. 1999. - № 3. - С. 26-30.

21. Бочаров С.Н. Применение пролонгированного эндобронхиального протеолиза у хирургических больных старше 60 лет: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.37 / С.Н. Бочаров JI., 1986. - 22 с.

22. Бочоришвили В.Г. Новая иммунологическая концепция сепсиса и ее клиническое значение / В.Г. Бочоришвили, Т.В. Бочоришвили // Int. J. Immu-norehab. 1997. - № 6. - С. 20-26.

23. Быковский В.А. Ультразвуковая семиотика острого пиелонефрита / В.А. Быковский // Ультразвук, диагност. 1998. — № 4. - С. 69-74.

24. Варшавский И.М. Протеолитические ферменты в лечении фурункулов лица и головы / И.М. Варшавский, JI.A. Вайсман, А.Н. Геллер // Хирургия. 1969.-№5.-С. 13-15.

25. Веремеенко К.Н. Протеолитические ферменты поджелудочной железы и их применение в клинике / К.Н. Веремеенко. Киев: Здоров'я, 1967. — 160 с.

26. Веремеенко К.Н. Исследование сывороточных ингибиторов протеи-наз / К.Н. Веремеенко, А.И. Кизим // Проблемы мед. энзимологии. М. : Медицина, 1970. - С. 287-289.

27. Веремеенко К.Н. Ферменты в оториноларингологии / К.Н. Веремеенко. Киев, 1980.- 184 с.

28. Верник С.Д. Лечение воспалительных заболеваний методом электрофореза трипсина / С.Д. Верник // Хирургия. 1971. - № 11. - С. 49-51.

29. Вещицкий В.П. Пролонгированный внутрипузырный протеолиз в комплексном лечении острого обтурационного холецистита у больных пожилого и старческого возраста: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.27 / В.П. Вещицкий. Иркутск, 1997. - 23 с.

30. Винаров А.З. Функция мочевого пузыря при пузырно-мочеточниковом рефлюксе у взрослых / А.З. Винаров // IX Обл. науч.-практ. конф. урологов. Тула, 1987.-С. 105-107.

31. Власов В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. -М.: Медиасфера, 2001.-392 с.

32. Влияние непрямого электрохимического окисления крови раствором гипохлорита натрия на течение воспалительного процесса в почках и мочевых путях / А.П. Данилков и др. // Урология. 1998. - № 3. - С. 25-27.

33. Возианов А.Ф. Современные аспекты диагностики острого пиелонефрита / А.Ф. Возианов // Урол. и нефрол. 1989. - № 2. - С. 3-7.

34. Вольф М. Лечение ферментами / М. Вольф, К. Рансбергер; перевод с англ. М.: Мир, 1976. - 232 с.

35. Гажонова В.Е. Новые возможности визуализации предстательной железы: цветовая УЗ-ангиография / В.Е. Гажонова, A.B. Зуборев // Медицинская визуализация. 1997. — № 2. - С. 53-56.

36. Гаффни П.Д. Фибринолиз. Современные фундаментальные и клинические концепции / П.Д. Гаффни, С. Балкув-Улютин; перевод с англ. М. : Медицина, 1982.-238 с.

37. Гвак Г.В. Пролонгированный эндобронхиальный протеолиз в интенсивной терапии трахеобронхиальиой обструкции у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.37 / Г.В. Гвак; Иркутский гос. мед. ун-т. Иркутск, 1995. - 24 с.

38. Гейтман И.Я. Механизм влияния протеолитических ферментов на фармакокинетику антибиотиков / И.Я. Гейтман, Б.Е. Кардаш // Антибиотики.- 1979. № 12.-С. 922-927.

39. Геллер А.Н. Протеолитические ферменты в лечении острого тромбофлебита геморроидальных узлов / А.Н. Геллер // Хирургия. 1973. - № 2.- С. 64-66.

40. Гельфанд Е.Б. Абдоминальный сепсис: интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции / Е.Б. Гельфанд, В.А. Голо-горский, Б.Р. Гельфанд // Анест. и реаниматол. 2000. - № 3. - С. 29-33.

41. Гемокоагуляционные сдвиги при аденомэктомии предстательной железы / В.М. Шафер и др. // Урол. и нефрол. 1990. - № 1. - С. 48-52.

42. Гинецинский А.Г. Физиологические механизмы водно-солевого равновесия / А.Г. Гинецинский. М.; Л.: Изд. АН СССР, 1963. - 427 с.

43. Гнойный перитонит / Б.К. Шуркалин, А.Г. Кригер, В.А. Горский, В.Г. Владимиров. М.: Изд-во РГМУ, 1993. - 144 с.

44. Голуб И.Е. Закономерности развития и пути предупреждения альтерирующих эффектов хирургического стресса: Автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.16, 14.00.37 / И.Е. Голуб; Иркутский гос. мед. ун-т. Иркутск, 1998.-41 с.

45. Гольдберг В.В. Хирургия аденомы предстательной железы / В.В. Гольдберг. Рига: Латгосиздат, 1960. - 410 с.

46. Гончар М.А. Роль ферментов лейкоцитов в патогенезе операционного и послеоперационного кровотечения у больных аденомой предстательной железы / М.А. Гончар, М.И. Ухаль // Урол. и нефрол. 1981. - № 2. - С. 46-51.

47. Госпитальная инфекция / В.Д. Беляков, А.П. Колесов, П.Б. Остроумов, В.И. Немченко. Л.: Медицина, - 1976. - 232 с.

48. Гостищев В.К. Осложнения при лечении протеолитическими ферментами / В.К. Гостищев, П.И. Толстых // Хирургия. 1971. - № 7. - С. 128131.

49. Гостищев В.К. Осложнения энзимотерапии гнойных заболеваний легких и плевры / В.К. Гостищев, В.М. Бочарова // Грудная хир. 1973. -№ 1. - С. 75-79.

50. Гостищев В.К. Бактериальные протеолитические ферменты в лечении гнойных ран / В.К. Гостищев, Ю.В. Стручков, В.П. Сажин // Вестн. хир. 1979.-№7.-С. 3-9.

51. Гостищев B.K. Проточный ферментативный некролиз в лечении гнойных заболеваний мягких тканей / В.К. Гостищев, П.И. Толстых, В.П. Сажин//Хирургия. 1980.-№ 11.-С. 12-17.

52. Григорян A.B. Влияние протелина на течение хирургической инфекции и заживление ран мягких тканей / A.B. Григорян, А.Г. Ханан, Л.Ф, Му-ляев // Вестн. хир. 1977. - № 7. - С. 15-19.

53. Гринев М.В. Хирургический сепсис / М.В. Гринев, М.И. Громов,

54. B.Е. Комраков. СПб-М., 2001. - 316 с.

55. Громов М.И. Реаниматологические проблемы хирургического сепсиса (оценка тяжести, прогнозирование исхода, иммунотерапия): Автореф. дис. . докт. мед. наук: 14.00.37 / М.И. Громов; НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. СПб., 1998. - 46 с.

56. Гудынский Я.В. История развития катетеризации мочеточников / Я.В. Гудынский // Урол. и нефрол. 1989. - № 6. - С. 61-65.

57. Гумеров P.P. Локальный пролонгированный протеолиз в лечении абсцессов живота: Автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.27 / P.P. Гумеров; Науч. центр реконстр. и восст. хир. ВСНЦ СО РАМН. Иркутск, 2001. — 23 с.

58. Диагностическое значение показателей ферментурии, перекисного окисления липидов и экскреции среднемолекулярных токсинов при хроническом пиелонефрите / С.А. Голованов и др. // Урология. 2001. - № 6.1. C. 3-6.

59. Дисбаланс цитокинов как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокорригирующие эффекты лейкинтерферона / В.П. Кузнецов и др. // Медицинская иммунология. 2002. - Т. 4, № 1. - С. 11-20.

60. Длоуга Г. Онтогенез почки / Г. Длоуга, И. Кршечек, Ю. Наточин. -Л.: Наука, 1981.- 184 с.

61. Доплеровские технологии в комплексной диагностике острого пиелонефрита / В.А. Максимов и др. // Урология. 2005. - № 6. - С. 37-41

62. Ездокян A.C. Антибактериальная терапия и профилактика острого пиелонефрита и его осложнений / A.C. Ездокян, A.B. Ухин // Урол. и нефрол. 1989 - № 1.-С. 70-73.

63. Ерюхин H.A. Воспаление как общебиологическая реакция: на модели острого перитонита / И.А. Ерюхин, В.Я. Белый, В.К. Вагнер. JL: Наука, 1989.-262 с.

64. Жила В.В. Местный фибринолиз почек / В.В. Жила, Ю.И. Кушнирук. -Киев: Науковадумка, 1986.- 168 с.

65. Знаменский A.B. Микрофлора мочевыводящих путей при остром пиелонефрите/ A.B. Знаменский //Урология. 1987. -№ 31.-С. 11-14.

66. Зуфаров К.А. Цитофункциональные особенности почки / К.А. Зуфа-ров, В.М. Гонтмахер, Б.А. Хидоятов. Ташкент : Медицина, 1974. - 246 с.

67. Игнашин Н.С. Ультрасонография в диагностике и лечении урологических заболеваний / Н.С. Игнашин, А.И. Демин, С.Н. Николаев. М.: ВИ-ДАР, 1997,- 120 с.

68. Измайлов Г.А. Энзимотерапия воспалительных заболеваний (обзор литературы) / Г.А. Измайлов, В.Г. Морозов // Казанск. мед. журн. 1973. -№ 5.-С. 81-83.

69. Изучение состояния гемокоагуляции у больных с локальной гнойной инфекцией методами микрокалориметрии и снектрофотометрии / JI.JI. Шим-кевич, Ю.А. Амирасланов, М.И. Титова, М.А. Розенфельд. Клин. мед. -1978.-№ 11.-С. 107-111.

70. Ильин И.И. Негонококковые уретриты у мужчин / И.И. Ильин. М.: Медицина, 1991.-288 с.

71. Иммобилизованные протеолитичеекие ферменты в лечении гнойно-некротических процессов / под ред. Р.И. Салганика и Л.С. Когана. Новосибирск: Ин-т цитологии и генетики СО АН СССР, 1981. - 139 с.

72. Иммобилизованные протеолитичеекие ферменты и раневой процесс / под ред. Р.И. Салганика, A.C. Когана, А.М. Гончара. Новосибирск: Ин-т цитологии и генетики СО АН СССР, 1983. - 265 с.

73. Иммунокоррекция и детоксикация при острых и хронических пиелонефритах / В.А. Ситников и др.. Int. J. Immunorehabil. - 1998. - № 8. -С. 112.

74. Иммунокорригирующая терапия пиелонефрита у детей / В.И. Кириллов и др. // Урол. и нефрол. 1989. - № 5 - С. 17-21.

75. Иммунологические аспекты острого пиелонефрита / В.Н. Синюхин, JI.B. Ковальчук, J1.А. Ходырева, Н.В. Чирун // Урология. 2002. - № 1. -С. 7-11.

76. Калугина Г.В. Хронический пиелонефрит / Г.В. Калугина, М.С. Клушанцева, Л.Ф. Шехаб. М. : Медицина, 1993. - 236 с.

77. Каменецкий Б.Д. О профилактике осложнений системы гемостаза при аденомэктомии / Б.Д. Каменецкий // Здравоохр. Казахстана. 1985. - № 9.-С. 41-44.

78. Канн Д.В. Руководство по акушерской и гинекологической урологии / Д.В. Кан. М.: Медицина, 1986. - 456 с.

79. Ким Сен Бон. Пролонгированный эндобронхиальный протеолиз в комплексном лечении легочных осложнений: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Ким Сен Бон. Омск, 1986. - 23 с.

80. Кисина В.И. Инфекционные урогенитальные заболевания у женщин : автореф. дис. .докт. мед.наук / В.И. Кисина. М., 1997. - 21 с.

81. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей / В.В. Долгов и др.. М.: Лабинформ, Центр, 1995. - 224 с.

82. Коган A.C. Применение иммобилизованных бактериальных протеаз для пролонгированной энзимотерагши гнойных хирургических заболеваний / A.C. Коган, Р.И. Салганик, Ю.Н. Ефимов // Вести. Хир. 1982. - № 4. -С. 60-63.

83. Коган A.C. Пролонгированная энзимотерапия при цистите / A.C. Коган, А.Г. Микоян, H.A. Коренная // Урол.