Овани

Н.Б. Губергриц, Г.М. Лукашевич, Н.В. Беляева,
Донецкий национальный медицинский университет имени М. Горького

Возможности отечественного препарата Октра в купировании абдоминальной боли при хроническом панкреатите


UntitledКупирование боли при хроническом панкреатите (ХП) — одна из сложнейших задач для практического врача. Многофакторный патогенез болевого синдрома, его резистентность к лечению, высокая частота медикаментозной аллергии — основные причины трудностей в лечении. Нередко интенсивный болевой синдром приводит не только к временной нетрудоспособности, но и к инвалидизации больных ХП. Предложен целый ряд медикаментозных средств для купирования панкреатической боли: анальгетики (в том числе наркотические), нестероидные противовоспалительные средства, антисекреторные препараты (ингибиторы протонной помпы, холинолитики, Н2­блокаторы гистаминовых рецепторов) и др. В ряде случаев возникает необходимость прибегать к эндоскопическим и оперативным методам лечения, психотропным средствам [3]. Одним из средств для лечения острого и хронического панкреатита с болевым синдромом является октреотид. Октреотид — синтетический, длительно действующий аналог соматостатина. Применение октреотида одобрено FDA для лечения карциноидного синдрома и опухолей, секретирующих вазоактивный кишечный пептид [4, 13]. Соматостатин и октреотид обладают широким спектром действия на физиологию пищевого канала, поэтому октреотид находит применение при целом ряде неопухолевых заболеваний органов пищеварения. Природный соматостатин имеет очень короткий период полувыведения (2–3 минуты) и может вводиться только непрерывно внутривенно. Период полувыведения октреотида — около 2 часов, что позволяет назначать его не только внутривенно, но и подкожно. В 1968 году L. Krulich и соавторы обнаружили в гипоталамусе крыс вещество, которое ингибирует высвобождение гормона роста из гипофиза in vitro [27]. Затем B. Hellman и коллеги сообщили, что экстракт поджелудочной железы (ПЖ) голубей ингибирует высвобождение инсулина из b­клеток островков Лангерганса [21]. Позже было доказано, что оба экстракта содержат большое количество соматостатина. P. Brazeau и соавторы описали структуру и синтез пептида из гипоталамуса крупного рогатого скота; этот пептид угнетал высвобождение гормона роста in vitro. Пептид был назван фактором, ингибирующим выделение соматотропина, или соматостатином [22]. Через 10 лет начались исследования синтетического аналога соматостатина октреотида [35]. Рецепторы к соматостатину распределены по всему организму, но концентрируются в клетках гипофиза, пищевого канала, ряда опухолей, в том числе нейроэндокринных. Клетки, секретирующие соматостатин, обнаруживаются в D­клетках желудка, тонкой и толстой кишок (наиболее высокая концентрация — в привратнике и двенадцатиперстной кишке), в островках ПЖ, почках, щитовидной и слюнных железах, в глазах [33]. Действие соматостатина неодинаково в различных органах: в ЦНС он выполняет функцию нейротрансмиттера, в других органах — эндокринного гормона, паракринного вещества или аутокринного секрета. Естественный соматостатин существует в двух биологически активных формах: соматостатин­14 и соматостатин­28, которые различаются по количеству входящих в него аминокислот [4]. Соматостатин угнетает секрецию различных гормонов органами пищевого канала (энтероглюкагона, гастрина, мотилина, желудочного ингибирующего пептида, секретина, вазоактивного кишечного пептида, глюкагона, инсулина, панкреатического полипептида и др.), снижет желудочную секрецию соляной кислоты и пепсина, двигательную активность желудка и тонкой кишки, кровоснабжение внутренних органов, секрецию ПЖ ферментов и бикарбонатов, всасывание питательных веществ (аминокислот, глюкозы, жирных кислот) в кишечнике, транспорт воды и электролитов, регулируемый вазоактивным кишечным пептидом [4, 20]. В связи с таким действием октреотид применяют не только при нейроэндокринных опухолях [10], но и при тяжелой диарее, в том числе вызванной химио­ и лучевой терапией, при СПИДе, синдроме короткой кишки, после наложения илеостомы, при сахарном диабете, синдроме раздраженной кишки [9, 32]. Октреотид показан при демпинг­синдроме, поскольку в его патогенезе может иметь значение избыточная секреция вазоактивного кишечного пептида и нейротензина. Уменьшение проявлений позднего демпинг­синдрома при лечении октреотидом, возможно, связано c подавлением гиперинсулинемии после приема пищи [20]. Препараты октреотида эффективны при желудочно­кишечных кровотечениях (язвенных, из расширенных вен пищевода) [12, 15, 31, 37]. Особенно широкое применение октреотид нашел в панкреатологии в связи с выраженным ингибирующим действием на экзокринную функцию ПЖ, причем угнетается и базальная, и стимулированная панкреатическая секреция [20]. Октреотид эффективен при остром и хроническом панкреатите, свищах ПЖ, после панкреатодуоденальных резекций, в профилактике панкреатита после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии [5–8, 11, 17, 19, 34]. Авторов особенно интересовали данные литературы об эффективности октреотида при панкреатитах. В одном из ранних исследований, в которое вошла небольшая группа пациентов (12 человек), октреотид вводили болюсно (250 мкг), а затем инфузионно (259 мкг/ч). Такое лечение способствовало снижению активности амилазы крови в 75% случаев, подавлению желудочной секреции и улучшению общего состояния больных [18]. В более позднем исследовании J.O. Jost и коллеги показали, что октреотид снижает показатели амилазы крови и потребность в анальгетиках [26]. L. Luengo и соавторы провели проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в которое включили 100 больных с острым панкреатитом. Больные были рандомизированы на две группы: получавших консервативную терапию без октреотида или консервативную терапию с октреотидом 250 мкг в/в болюсно, а затем инфузионно 250 мкг/ч на протяжении 48 часов. Получено статистически достоверное преимущество группы получавших октреотид в отношении улучшения общего состояния и уменьшения длительности пребывания в стационаре (рис. 1). Отмечены также преимущества группы октреотида в отношении уменьшения расходов на лечение и улучшения качества жизни больных [23].

А. Andriulli и коллеги провели мета­анализ 28 клинических исследований, в 12 из которых применяли октреотид [29]. В 8 из этих исследований оценивали летальность при остром панкреатите в течение 90 дней. Октреотид достоверно уменьшал летальность (р

Включение октреотида в лечение острого панкреатита способствует достоверному уменьшению интенсивности абдоминальной боли и потребности в анальгетиках (рис. 3) [28].

Октреотид входит в схемы профилактики панкреатита после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии. Целесообразность его назначения с этой целью доказана во многих исследованиях. Например, J.M. Bordas и соавторы вводили октреотид болюсно в дозе 4 мкг/кг перед проведением исследования. Это способствовало значительному уменьшению количества больных, у которых после панкреатографии развилась абдоминальная боль (рис. 4) [34].

В лечении ХП важно не только подавление октреотидом панкреатической секреции, но и его цитопротекторное действие, положительное влияние на ретикулоэндотелиальную систему, антиноцицептивная активность [16, 24]. Высокодоказательные исследования по оценке эффективности октреотида при болевых вариантах ХП не проводились. Короткие исследования, в которых октреотид вводили в дозе 100–150 мкг 3 раза в сутки в течение трех дней, не продемонстрировали эффекта препарата в отношении абдоминальной боли [14, 38]. А.С. Логинов и соавторы провели неконтролируемое трехдневное исследование, в котором 15 пациентам с болевым ХП вводили октреотид по 10 мкг в сутки. Все больные были резистентны к ингибиторам протеаз, спазмолитикам, ненаркотическим анальгетикам. Положительный результат получен у всех больных, причем более чем у половины из них боль была полностью купирована [6]. P.P. Toskes и соавторы выполнили рандомизированное плацебо­контролируемое исследование, в котором больным ХП в течение 4 недель вводили октреотид в дозе 40–100 мкг 3 раза сутки. У 65% больных, получавших препарат в дозе 600 мкг в сутки, эффект в отношении купирования абдоминальной боли был более выражен, чем в группе плацебо, где боль уменьшилась в 35% случаев (различие недостоверно). Октреотид был более эффективным при постоянной абдоминальной боли [30]. Однако следует помнить, что октреотид при длительном применении может способствовать усугублению мальдигестии, поскольку снижает продукцию панкреатических ферментов, может вызывать парез кишечника и ухудшать кровоснабжение ПЖ. Препарат может также повышать риск формирования конкрементов в желчном пузыре из­за развития его гипотонии [3]. Авторы решили провести собственное исследование эффективности препарата Октра отечественного производства (Фармак). Октра выпускается в ампулах по 1 мл (1 мл содержит 0,1 мг действующего вещества — октреотида ацетата). Цель исследования — изучить эффективность препарата Октра в лечении тяжелых форм ХП с выраженным болевым синдромом.

Материалы и методы исследования Под нашим наблюдением было 60 больных ХП, находившихся в гастроэнтерологическом отделении клиники внутренней медицины имени профессора А.Я. Губергрица Донецкого национального медицинского университета имени М. Горького на базе Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения. У всех больных ХП имел тяжелое течение (три и более обострений в год или непрерывно рецидивирующее течение), сопровождался выраженным болевым синдромом. Среди обследованных больных было 38 (63,3%) женщин и 22 (36,7%) мужчин в возрасте от 19 до 63 лет. Обследованы также 30 здоровых лиц, причем группа контроля была сопоставима с группой больных по полу и возрасту обследованных. У всех больных проводили расспрос — выясняли жалобы, анамнез; выполняли физикальное обследование. У больных оценивали динамику клинических проявлений — болевого и диспептического синдромов под влиянием лечения. Феномен «уклонения» ферментов в кровь оценивали с помощью следующих беззондовых методов: определение уровней амилазы крови и мочи (норма 1,16±0,45 мккат/л и 5,08±0,68 мккат/л соответственно); дебитов уроамилазы — базального (D1), через 30 (D2) и 60 (D3) минут после стандартной пищевой нагрузки (норма 24,63±1,98 мккат/л, 33,82±4,96 мккат/л, 31,99±5,32 мккат/л соответственно); коэффициентов индукции эндогенного панкреозимина — через 30 (К1) и 60 (К2) минут после той же пищевой нагрузки (норма 1,36±0,09 и 1,31±0,07 соответственно); уровней панкреатической изоамилазы крови и мочи (норма 0,52±0,12 мккат/л и 4,29±0,42 мккат/л соответственно); активности липазы крови (норма 24,0±8,0 Ед/л). В качестве пищевой стимуляции использован завтрак: 100 г белого хлеба + 5 г сливочного масла + 100 г творога + 200 мл чая с 5 г сахара [1]. Содержание амилазы и панкреатической изоамилазы в биологических жидкостях исследовали на биохимическом анализаторе Vitalab Flexor (Голландия) с использованием наборов фирмы Lachema (Чехия). Показатели липазы крови определялись на том же биохимическом анализаторе кинетическим калориметрическим методом с помощью наборов Sentinell (Италия). Ультразвуковое исследование органов пищеварения проводили с помощью аппарата ALOKA­SSD­630. Кроме субъективной оценки сонографической картины ПЖ вычисляли показатель однородности (N) ее ткани, гистографический коэффициент (Kgst), учитывали показатель L ультразвуковой гистограммы в области головки ПЖ [2]. Все исследования проводили до и после лечения. В зависимости от варианта применявшегося лечения все обследованные больные ХП были разделены на две группы. Основную группу составили 30 больных ХП, которые получали традиционную терапию (спазмолитики, антисекреторные, антимикробные, ферментные препараты, анальгетики) с дополнением ее Октра по 1 мл подкожно 3 раза в сутки в течение 5–7 дней. Больные группы сравнения получали только общепринятое лечение. Статистическая обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере IBM PC фирмы «Compaq» с использованием стандартных пакетов программ Microsoft Excel. Вычислялись средняя величина (М), ее ошибка (m), критерий Стьюдента (S), достоверность (p) с обеспечением вероятности не менее 95%.

Результаты и их обсуждение Динамика клинических проявлений в процессе лечения больных ХП была более отчетливой у пациентов основной группы. Об этом свидетельствует то, что к концу лечения в стационаре боль отсутствовала или была минимальной у 26 (86,7%) больных основной группы и у 20 (66,7%) участников группы сравнения. Преимущества основного варианта лечения касались и явлений диспепсии. В частности, диспептические явления после лечения отсутствовали или были выражены минимально у 28 (93,3%) больных основной группы и у 22 (73,3%) участников группы сравнения (рис. 5).

Важным критерием стойкости результатов лечения мы считаем клиническую реакцию пациентов на пищевую провокацию. В качестве последней мы использовали стандартный пищевой завтрак, указанный выше. При приеме этого завтрака перед выпиской из стационара усиление боли и диспепсии имело место у 4 (13,3%) участников основной группы и у 11 (36,7%) — группы сравнения (рис. 6).

Таким образом, преимущества в отношении клинического улучшения и его устойчивости принадлежали явно основному варианту лечения, т.е. комплексному лечению больных ХП с включением препарата Октра. У больных основной группы в начале лечения уровень a­амилазы крови составлял 1,42±0,34 мккат/л, после лечения — 1,08±0,32 мккат/л (p>0,05); у пациентов группы сравнения — 1,45±0,35 мккат/л и 1,38±0,35 мккат/л (p>0,05) соответственно. В обоих случаях динамика показателя оказалась недостоверной, однако у больных основной группы показатель a­амилазы крови снизился на 0,34 мккат/л, в группе сравнения — всего на 0,07 мккат/л. Важно, что у пациентов обеих групп показатели до и после лечения не имели достоверных отличий от нормы. Это указывает на незначительную диагностическую информативность показателей a­амилазы крови при ХП, следовательно — на нецелесообразность оценки динамики этих данных под влиянием лечения. Более значимыми в этом отношении оказались данные изучения уровня панкреатической изоамилазы крови в процессе лечения больных ХП. Показатель до лечения у больных основной группы составил 0,77±0,09 мккат/л, после лечения — 0,47±0,08 мккат/л (p0,05) (рис. 7).

Следовательно, динамика панкреатической изоамилазы у больных основной группы была существенной, в отличие от участников группы сравнения. Аналогичные тенденции выявлены в отношении показателей a­амилазы и панкреатической изоамилазы мочи у больных двух сопоставляемых групп (рис. 8). Так, у больных основной группы до лечения уровень a­амилазы мочи составлял 6,10±0,81 мккат/л, после лечения — 4,92±0,71 мккат/л (p>0,05); у пациентов группы сравнения — соответственно 6,20±0,90 мккат/л и 5,01±0,63 мккат/л (p>0,05). Уровень панкреатической изоамилазы мочи у больных основной группы до лечения составил 5,72±0,37 мккат/л, после лечения — 4,12±0,35 мккат/л (p0,05).

Дебиты уроамилазы в процессе лечения снизились более значительно у больных основной группы: D1 — на 2,21 мккат/л, D2 — на 3,27 мккат/л, D3 — на 3,06 мккат/л; у участников группы сравнения — на 1,82 мккат/л, 1,84 мккат/л, 2,73 мккат/л соответственно. Обращает на себя внимание особо четкое преимущество основного варианта лечения в отношении D2, что указывает на уменьшение выраженности деструктивно­воспалительного поражения паренхимы ПЖ при назначении препарата Октра. Это положение подтверждалось и динамикой коэффициентов индукции эндогенного панкреозимина (рис. 9). У больных основной группы динамика показателя через 30 минут после стандартной пищевой нагрузки составила 0,32, а через час после той же нагрузки — 0,25; у пациентов группы сравнения — соответственно 0,14 и 0,23.

Таким образом, различия в динамике К2 между двумя группами были непринципиальны, так как существенного влияния на отток панкреатического секрета (а именно о его затруднении свидетельствует увеличение К2) препарат Октра не оказывает. Более значительная динамика D2 под влиянием лечения с включением препарата Октра привела к более значительной динамике К1, что также свидетельствует о тенденции к восстановлению функции паренхимы ПЖ. Показатели липазы крови у больных основной группы до начала лечения составили 33,1±5,1 Ед/л, после него — 26,2±4,3 Ед/л (p>0,05); у пациентов группы сравнения — 32,9±4,8 Ед/л и 28,3±4,1 Ед/л (p>0,05) соответственно. Было замечено, что основной вариант лечения способствовал уменьшению уровня липазы крови на 6,9 Ед/л, а базисная терапия — на 4,6 Ед/л, хотя в обеих группах динамика показателя не была достоверной. Это позволяет предположить, что при продолжении лечения разница увеличится. В любом случае, разница в динамике уровня липазы крови указывает на большую скорость восстановительных процессов в паренхиме ПЖ у больных основной группы. Об уменьшении воспалительно­деструктивного процесса паренхимы ПЖ мы судили по динамике данных ультразвуковой гистограммы (рис. 10). Так, показатель однородности N у больных ХП основной группы увеличился с 3,6±0,3% до 4,6±0,3% (p0,05) при норме 5,2±0,5%. То есть, N возрастал достоверно только при лечении с использованием препарата Октра, хотя конечные показатели больных обеих групп не давали достоверных различий с нормой.

Авторы проанализировали частоту побочных эффектов у больных обеих групп. В основной группе у 4 (13,3%) больных усилились вздутие, урчание в животе; в группе сравнения подобного усиления не было. Однако ни в одном случае нам не пришлось отменять препарат Октра, так как положительный эффект в отношении уменьшения болевого синдрома был выражен значительно больше, чем негативное влияние в отношении усиления метеоризма.

Выводы 1. Включение препарата Октра в лечение больных ХП способствует уменьшению выраженности клинических проявлений, в том числе болевого и диспептического синдромов, ускорению их исчезновения и большей стойкости результата. 2. Препарат Октра в терапевтическом комплексе у больных ХП позволяет добиться более выраженного подавления феномена «уклонения» ферментов в кровь в более краткие сроки по сравнению с традиционным лечением. 3. Дополнение лечения больных ХП препаратом Октра ускоряет положительную динамику данных ультразвукового исследования ПЖ. 4. Частота побочных эффектов при лечении препаратом Октра минимальна и не требует его отмены.

Литература 1. Беззондовые методы исследования функционального состояния органов пищеварения : [метод. рекомендации] / М. Ф. Лендьел, В. В. Желтвай, Л. П. Киртич [и др.]. – Ужгород, 1985. – 16 с. 2. Boзможности оптимизации ультразвуковой диагностики хронического рецидивирующего панкреатита / Н. Б. Губергриц, В. В. Беляев, Н. Е. Баринова [и др.] // Мед. визуализация. – 2002. – № 1. – С. 48–58. 3. Губергриц Н. Б. Хроническая абдоминальная боль. Панкреатическая боль: как помочь больному / Н. Б. Губергриц.– М. : Медпрактика­М, 2005. – 176 с. 4. Лопаткина Т. Н. Возможности применения сандостатина в гастроэнтерологии (обзор) / Т. Н. Лопаткина // Терапевт. архив. – 1995. – № 7. – С. 66–68. 5. Лопаткина Т. Н. Хронический панкреатит / Т. Н. Лопаткина // Новый мед. журн. – 1997. – № 2. – С. 7–11. 6. Опыт применения Сандостатина у больных хроническим панкреатитом / А. С. Логинов, В. М. Садоков, Л. В. Винокурова [и др.] // Терапевт. архив. – 1995. – № 7. – С. 60–62. 7. Применение Сандостатина в комплексном лечении острого деструктивного панкреатита / М. В. Лысенко, В. В. Мешков, С. В. Урсов [и др.] // Военно­мед. журн.– 1997. – № 1. – С. 68–70. 8. Результаты использования Сандостатина при панкреатодуоденальных резекциях / О. Г. Скипенко, О. В. Воскресенский, Л. А. Шишло [и др.] // Хирургия. – 1997. – № 2. – С. 39–44. 9. Сандостатин при лечении диареи различного генеза / Е. А. Белоусова, А. Р. Златкина, Т. С. Мишуровская, К. В. Беззубик // Терапевт. архив. – 1995. –№ 7. – С. 62–65. 10. Симоненко В. Б. Купирование карциноидного синдрома сандостатином / В. Б. Симоненко, А. Ю. Гусев, В. Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1993. – № 1. – С. 54–56. 11. Шапошников А. В. Экономические аспекты применения Сандостатина в профилактике острого послеоперационного панкреатита / А. В. Шапошников, В. Г. Куракин, Р. Найанар // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 1996. – № 4. – С. 85–89. 12. Clearing the stomach before emergency endoscopy in cirrhotics with acute upper gastrointestinal bleeding. A gastrokinetic or a vasoactive drug? / A. Avgerinos, J. Vlachogiannakos, N. Viazis, S. A. Raptis. // J. Hepatol. – 2003. – Vol. 39. – P. 130–135. 13. Comi R. Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201­995) in treatment of hormone­secreting tumors of the pituitary and gastrointestinal tract and nonneoplastic diseases of the gut / R. Comi, P. Maton, V. Go // Ann. Intern. Med. – 1989. – Vol. 110. – P. 35–50. 14. Does inhibition of pancreatic secretion alleviate chronic pain in chronic pacreatitis? / P. Malfertheiner, D. Mayer, B. Scheifer [et al.] // Gastroenterology. – 1992. – Vol. 102. – P. A.277. 15. Early administration of somatostatin and efficacy of sclerotherapy in acute oesophageal variceal bleeds: the European Acute Oesophageal Variceal Episodes (ABOVE) randomized trial / A. Avgerinos, F. Nevens, S. Raptis, J. Fevery // Lancet. – 1997. – Vol. 350, № 9090. – P. 1495–1499. 16. The effect of epidural somatostatin on postoperative pain / J. Chrubasik, J. Meynadier, P. Scherpereel, E. Wunsch // Anesth. Analg. – 1985. – Vol. 64. – P. 1085. 17. Effects of somatostatin on clinical, biochemical and morphological changes following ERCP / G. F. Cicero, R. Laugier, J. Sahel [et al.] // Inter. J. Gastroenterol. – 1985. – Vol. 17. – P. 265–268. 18. Effects of somatostatin on the exocrine pancreas and the release of duodenal hormones / S. Raptis, W. Schlegel, E. Lehmann [et al.] // Metabolism. – 1978. – Vol. 27, Suppl. 1. – P. 1321–1328. 19. Effect of somatostatin therapy on amylase levels and pancreatitis rate following ERCP / G. Borsch, M. Bergbauer, W. Nebel [et al.] // Med. Welt. – 1984. – Vol. 35. – P. 109–112. 20. Grosman I. Potential gastrointestinal uses of somatostain and its synthetic analogue octreotide / I. Grosman, D. Simon // Am. J. Gastroenterol. – 1990. – Vol.85, No 9. – P. 1061–1072. 21. Hellman B. Inhibition of the in vitro secretion of insulin by an extract of pancreatic cells / B. Hellman, A. Lernmarc // Endocrinology. – 1969. – Vol. 84. – P. 1484–1488. 22. Hypothalamic polypeptide that inhibits the secretion of immunoreactive pituitary growth hormone / P. Brazeau, W.Vale, R. Burgus [et al.] // Science. – 1973. – Vol. 179. – P. 77–79. 23. Influence of somatostatin in the evolution of acute pancreatitis / L. Luengo, V. Vicente, F. Gris [et al.] // Int. J. Pancreatol. – 1994. – Vol. 15. – P. 139–144. 24. Intraventricular somatostatin­14, arginine, vasopressin and oxytocin: analgesic effect in a patient with intractable cancer pain / I. Modrazo, R. E. Franco­Bourland, V. M. Leon­Maza, I. Mena // Appl. Neurophysiol. – 1987. – Vol. 50. – P. 427. 25. Is somatostatin useful in the treatment of acute pancreatitis – A meta­analysis / F. Carballo, E. Dominguez, L. Fernandez­Calvet [et al.] // Digestion. – 1991. – Vol. 49. – P. 389–390. 26. Jost J. O. Der einfu von Somatostatin auf die acute Pankreatitis / J. O. Jost // Chir. Praxis. – 1985. – Bd. 35. – S. 633–640. 27. Krulich L. Stimulatory and inhibitory effects of purified hypothalamic extracts on growth hormone release from rat pituitary in vitro / L. Krulich, P. Dhariwal, S. McCann // Endocrinology. – 1968. – Vol. 83. – P. 783–790. 28. Ladas S. D. Conservative treatment of acute pancreatitis: the use of somatostatin / S. D. Ladas, S. A. Raptis // Hepatogastroenterol. – 1992. – Vol. 39. – P. 466–469. 29. Meta­analysis of somatostatin, octreotide and gabexate mesilate in the therapy of acute pancreatitis / A. Andriulli, G. Leandro, R. Clemente [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. – 1998. – Vol. 12. – P. 237–245. 30. A multicenter controlled trial of octreotide for the pain of chronic pacreatitis / P. P. Toskes, C. E. Forsmark, M. T. DeMeo [et al.] // Pancreas. – 1993. – Vol. 8, № 6. – P. 774. 31. Multicenter randomized controlled trial comparing different schedules of somatostatin in the treatment of acute variceal bleeding / E. Moitinho, R. Planas, R. Banares [et al.] // J. Hepatol. – 2001. – Vol. 35. – P. 712–718. 32. Octreotide versus loperamide in the treatment of fluorouracil­induced diarrhea : a randomized trial / S. Cascinu, A. Fedeli, S. L. Fedeli, G. Catalano // J. Clin. Oncol. – 1993. – Vol. 11, № 1. – P. 148–151. 33. Polak J. Somatostatin localization in tissues / J. Polak, S. Bloom // Scand. J. Gastroenterol. – 1986. – Vol. 21, Suppl. 119. – P. 11–21. 34. Prevention of pancreatic reactions by bolus somatostatin administration in patients undergoing endoscopic retrograde cholangiopancreatography and endoscopic sphincterotomy / J. M. Bordas, V. Toledo, F. Mondelo [et al.] // Hormone Res. – 1988. – Vol. 29. – P. 106–108. 35. SMS 202­995: a very potent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action / W. Bauer, U. Briner, W. Doepfner [et al.] // Life Sci. – 1982. – Vol. 31. – P. 1133–1140. 36. Somatostatin in pancreas and small intestine fistulas / J. O. Jost, M. Clemens, D. Ruhland [et al.] // Zentralbl. Chir. – 1984. – Vol. 109. – P. 527–531. 37. Somatostatin treatment and risk stratification by continuous portal pressure monitoring during acute variceal bleeding / C. Villanueva, J. Ortiz, J. Minana [et al.] // Gastroenterol. – 2001. – Vol. 121, № 1. – P. 110–117. 38. Treatment of pain in chronic pacreatitis by inhibition of pancreatic secretion with octreotide / P. Malfertheiner, D. Mayer, M. Bu..chler [et al.] // Gut. – 1995. – Vol. 36, № 3. – P. 450–454.

* * *